INH được uống một lần/ngày, có sự thâm nhập mô tốt [kể cả dịch não tuỷ], và có tính diệt khuẩn cao. Nó vẫn là loại thuốc có hiệu quả nhất và ít tốn kém nhất để điều trị lao. Thập kỷ của việc sử dụng không kiểm soát - thường là liệu pháp đơn trị - ở nhiều nước [đặc biệt ở Đông Á] đã làm tăng đáng kể tỷ lệ các chủng kháng thuốc. Ở Mỹ, khoảng 10% số chủng kháng INH.
Tác dụng ngoại ý của isoniazid bao gồm phát ban, sốt, và hiếm khi là thiếu máu và mất bạch cầu hạt. INH gây ra tình trạng tăng men aminotransferase không triệu chứng, tạm thời ở khoảng 20% bệnh nhân và viêm gan siêu vi [thường hồi phục] trong khoảng 1/1000. Viêm gan lâm sàng xảy ra thường xuyên hơn ở bệnh nhân > 35 tuổi, nghiện rượu, phụ nữ sau sinh và bệnh nhân mắc bệnh gan mãn tính. Không nên kiểm tra chức năng gan hàng tháng trừ khi bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ mắc bệnh gan. Bệnh nhân mệt mỏi không rõ nguyên nhân, chán ăn, buồn nôn, nôn hoặc vàng da có thể bị nhiễm độc gan; tạm ngừng điều trị và thực hiện các xét nghiệm chức năng gan. Những người có triệu chứng và tăng aminotransferase đáng kể [hoặc tăng không có triệu chứng > 5 lần bình thường] theo định nghĩa có độc tính trên gan và ngừng sử dụng INH.
Sau khi hồi phục từ các triệu chứng và tăng men aminotransferase nhẹ, bệnh nhân có thể được thử một cách an toàn với một nửa liều trong 2 đến 3 ngày. Nếu liều này được dung nạp [thường ở khoảng một nửa số bệnh nhân], có thể bắt đầu lại toàn bộ liều với sự theo dõi chặt chẽ để tái phát các triệu chứng và suy giảm chức năng gan. Nếu bệnh nhân đang dùng INH, RIF và PZA, tất cả các loại thuốc đều phải dừng lại, và thử với mỗi loại thuốc riêng biệt. INH hay PZA, chứ không phải RIF, là nguyên nhân gây độc gan nhiều hơn.
Bệnh thần kinh ngoại vi có thể là kết quả của pyridoxin do INH gây ra [vitamin B6], rất có thể ở phụ nữ mang thai hoặc cho con bú sữa mẹ, bệnh nhân suy dinh dưỡng, bệnh nhân đái tháo đường hoặc nhiễm HIV, người nghiện rượu, bệnh nhân ung thư hoặc chứng nôn và người cao tuổi. Liều hàng ngày của pyridoxine 25 đến 50 mg có thể ngăn ngừa biến chứng này, mặc dù pyridoxine thường không cần thiết ở trẻ em và người lớn trẻ khỏe mạnh.
INH trì hoãn chuyển hóa gan của phenytoin, cần giảm liều. Nó cũng có thể gây ra một phản ứng mạnh với disulfiram, một loại thuốc đôi khi được sử dụng cho nghiện rượu. INH là an toàn trong thai kỳ.
RIF, dùng đường uống, có hoạt tính diệt khuẩn, được hấp thu tốt, thấm sâu vào tế bào và dịch não tuỷ, và hoạt động nhanh. Nó cũng loại bỏ các sinh vật ngủ trong các đại thực bào hoặc các tổn thương có thể gây ra sự tái phát trễ. Do đó, RIF nên được sử dụng trong suốt quá trình điều trị.
Tác dụng ngoại ý của rifampin bao gồm vàng da tắc nghẽn [hiếm gặp], sốt, giảm tiểu cầu và suy thận. RIF có tỷ lệ hít độc gan thấp hơn INH. Tương tác thuốc phải được xem xét khi sử dụng RIF. Nó làm tăng tốc độ trao đổi chất chống đông máu, thuốc ngừa thai, corticosteroid, digitoxin, thuốc hạ đường huyết uống, methadone và nhiều loại thuốc khác. Sự tương tác của rifamycins và nhiều thuốc kháng vi rút đặc biệt phức tạp; kết hợp sử dụng đòi hỏi ý kiến chuyên gia. RIF là an toàn trong thai kỳ.
Các rifamycins mới hơn sau đây có sẵn cho các tình huống đặc biệt:
Rifabutin được sử dụng cho bệnh nhân dùng thuốc [đặc biệt là thuốc kháng retrovirus] có tương tác không được chấp nhận với RIF. Hoạt tính của nó tương tự như RIF, nhưng nó ảnh hưởng đến sự trao đổi chất của các loại thuốc khác ít hơn. Khi dùng với clarithromycin hoặc fluconazole, rifabutin có liên quan đến viêm màng bồ đào.
Rifapentine được sử dụng trong một liều/tuần phác đồ [xem Bảng: Liều dùng thuốc chống lao hàng thứ nhất đường uống Liều dùng thuốc chống lao hàng thứ nhất đường uống
] nhưng không được sử dụng ở trẻ em hoặc bệnh nhân nhiễm HIV [do tỷ lệ thất bại điều trị không được chấp nhận] hoặc lao ngoài phổi. Nó cũng được sử dụng trong một liều DOT 12 liều, một lần/tuần với INH để dự phòng lao. Sự kết hợp điều trị dự phòng này không khuyến cáo cho những bệnh nhân < 2 tuổi, nhiễm HIV được điều trị bằng thuốc kháng virut, phụ nữ mang thai hoặc phụ nữ mong muốn có thai trong quá trình điều trị vì sự an toàn của những nhóm này không được biết đến.
Pyrazinamide [PZA] là một loại thuốc diệt khuẩn đường uống. Khi được sử dụng trong thời gian 2 tháng điều trị ban đầu, nó rút ngắn thời gian trị liệu xuống còn 6 mo và ngăn cản sự phát triển của đề kháng với RIF.
Các tác dụng phụ chính của pyrazinamide là gây khó chịu về GI và viêm gan. Nó thường gây tăng axit uric máu, thường nhẹ và hiếm khi gây ra bệnh gút. PZA thường được sử dụng trong thai kỳ, nhưng sự an toàn của nó vẫn chưa được xác nhận.
Ethambutol [EMB] được cho uống và được dung nạp tốt nhất trong các thuốc hàng thứ nhất. Độc tính chính của nó là viêm thần kinh thị giác, thường gặp ở liều cao hơn [ví dụ 25 mg/kg] và ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận. Bệnh nhân bị viêm thần kinh thị giác ban đầu ban đầu không có khả năng phân biệt màu xanh lá cây với màu xanh lá cây, tiếp theo là sự suy giảm thị lực. Bởi vì cả hai triệu chứng đều có thể hồi phục nếu phát hiện sớm, bệnh nhân cần phải có một xét nghiệm cơ bản về thị lực và nhìn màu sắc và cần được thẩm vấn hàng tháng về tầm nhìn của họ. Bệnh nhân dùng EMB> 2 tháng hoặc liều cao hơn những người được liệt kê trong bảng trên nên kiểm tra thị giác và kiểm tra thị lực hàng tháng. Cần thận trọng nếu giao tiếp bị giới hạn bởi các rào cản về ngôn ngữ và văn hoá. Vì những lý do tương tự, EMB thường tránh ở trẻ nhỏ, những người không thể đọc biểu đồ mắt nhưng có thể được sử dụng nếu cần thiết do kháng thuốc hoặc không dung nạp thuốc. Một loại thuốc khác được thay thế cho EMB nếu viêm dây thần kinh thị giác xảy ra. EMB có thể được sử dụng an toàn trong thai kỳ. Sự kháng thuốc đối với EMB ít phổ biến hơn so với các loại thuốc hàng thứ nhất khác.
I. Ở ĐẦU:
Kể từ thập niên 1940, kháng sinh [KS] đã làm nên một cuộc cách mạng lớn trong việc làm giảm đáng kể tỷ lệ tử vong do bệnh nhiễm trùng. Nhưng không may là sự đề kháng của vi khuẩn [VK] với thuốc kháng sinh đã trở thành vấn đề nghiêm trọng của toàn cầu[1]. Có thể kể như sau: đề kháng với thuốc penicillin phát triển ở thập niên 1950; với nhóm cephalosporines thế hệ 1 thập niên 1970 và với nhóm cephalosporines thế hệ 3 thập niên 1990.
Trong những năm gần đây, tỷ lệ bệnh nhiễm trùng do VK đề kháng KS tăng lên rõ rệt ở cả môi trường bệnh viện và cộng đồng[2]. Hiện nay, gần như tất cả các VK gây bệnh nặng đều có kháng thuốc. Một thống kê ở Canada cho thấy : hàng năm có khoảng 25 triệu đơn thuốc kháng sinh được kê và trong đó trên 50% kháng sinh được kê không hợp lý, vì vậy không ngạc nhiên gì về tình hình phát triển kháng thuốc của VK. Bệnh nhân nhập viện là các đối tượng dễ gây lây truyền các VK kháng thuốc, đặc biệt các bệnh nhân ở phòng Hồi sức [ICU]. Ước tính khoảng 60% các nhiễm trùng bệnh viện trên toàn thế giới là do các VK kháng thuốc gây ra. Ở Bắc Mỹ, khoảng 1/3 bệnh nhân nhập viện được cho dùng KS trong thời gian điều trị tại bệnh viện. Theo nhiều nghiên cứu khác nhau, tỷ lệ sử dụng không hợp lý thuốc KS chiếm khoảng 40-75%, và từ 30-75% bệnh nhân có thâm nhiễm phổi được cho dùng KS do một nguyên nhân không phải nhiễm trùng[4-6]. Việc tiếp xúc vô ích với KS không chỉ làm tăng nguy cơ độc tính cho bệnh nhân, tác dụng phụ, tương tác thuốc, bội nhiễm, kéo dài bệnh tật và thậm chí tử vong, mà còn là nguyên nhân chính gây phát tán sự kháng thuốc[7].
II. SỰ ĐỀ KHÁNG CỦA VI KHUẨN
1. Định nghĩa
- Một VK được gọi là đề kháng khi nồng độ ức chế tối thiểu [MIC] của VK đó cao hơn nồng độ ức chế đa số các chủng VK khác của cùng loài đó. Các mức độ của MIC xác định cho tính nhạy cảm, tính trung gian và tính đề kháng đối với mỗi loài VK được một phòng thí nghiệm độc lập xác định và được Viện nghiên cứu các Tiêu chuẩn Phòng thí nghiệm và Lâm sàng [gọi tắt là CLSI] cập nhật đều đặn. Thực tế, một chủng được gọi là “đề kháng” khi nồng độ KS mà VK có thể chịu đựng được tăng cao hơn nồng độ KS đạt được trong cơ thể sau khi dùng thuốc.
- Đôi khi, sự đề kháng với KS này lại gây ra đề kháng cho KS khác, gọi là đề kháng chéo. VK được gọi là đa đề kháng [multiresistant] sau khi có tích lũy đề kháng tự nhiên và mắc phải, chúng chỉ nhạy cảm với rất ít KS và đề kháng với rất nhiều KS hoặc nhiều nhóm KS[8,9]
2. Nhắc lại cơ chế tác dụng của thuốc kháng sinh - Có 2 vị trí tác dụng chính: thành tế bào và tế bào chất của vi khuẩn. - Có 5 kiểu tác dụng: + Trên sự tổng hợp peptidoglycan của thành tế bào vi khuẩn + Biến đổi vách tế bào vi khuẩn + Trên sự tổng hợp protein của vi khuẩn + Trên sự tổng hợp các acid nucleic
+ Trên sự chuyển hóa trung gian.
2.1. Tác động trên sự tổng hợp của peptidoglycan
* Nhóm Beta-lactamines [các phân nhóm: Penicillines, Cephalosporines, Carbapenemes, Monobactams] - Cơ chế tác dụng: + Gắn vào PBP [Penicillin-Binding Proteins], enzyme chuyển hóa peptide [tranpeptidase] của màng tế bào chất, tham gia trong phase cuối của sự tổng hợp peptidoglycan. + Ức chế sự chuyển hóa peptide + Hoạt hóa các men autolysine [thải trừ hoặc bất hoạt một chất ức chế các men này] [men hydrolases]. - Chất diệt khuẩn.
* Nhóm Glycopeptides [Vancomycine, Teicoplanine]
- Cơ chế tác dụng: + Ức chế tổng hợp peptidoglycan bằng cách tạo phức chất với các nhánh đuôi peptidyl-D-Ala-D-Ala của các tiền chất của peptidoglycan khi chúng phát tán từ màng tế bào chất. + Chất diệt khuẩn.* Fosfomycine
- Cơ chế tác dụng: + Tác dụng trên men chuyển hóa pyruvate : pyruvate-N-acetylglucosamine tranferase, enzyme cho phép tạo thành tiền chất của peptidoglycan.+ Chất diệt khuẩn.
2.2. Biến đổi thành tế bào VK
• Nhóm Polymyxines Cơ chế tác dụng : - Tác dụng như một chất tẩy gây phá hủy màng tế bào VK.
- Chất diệt khuẩn.
2.3. Tác động trên sự tổng hợp proteins
• Nhóm Macrolides và các chất tương tự Cơ chế tác dụng: - Gắn kết thuận nghịch với tiểu đơn vị 50S của ribosome [vị trí P], ức chế sự chuyển hóa peptide và sự hoán chuyển vị trí. - Chất kìm khuẩn.
• Nhóm Aminosides
Cơ chế tác dụng: - Gắn vào tiểu đơn vị 30S của ribosome. Ở nồng độ cao trên nồng độ điều trị : gây ra các lỗi đọc mã, ở nồng độ điều trị : ức chế sự kéo dài chuỗi peptide bằng cách gây cản trở phức hợp khơi mào. - Chất diệt khuẩn.• Chloramphenicol
- Cơ chế tác dụng: + Gắn vào tiểu đơn vị 50S [ở vị trí A] ngăn cản sự gắn của các Amino-acyl-tRNA vào vị trí A của ribosome. + Chất kìm khuẩn.• Nhóm Tetracyclines
- Cơ chế tác dụng: + Gắn kết thuận nghịch vào tiểu đơn vị 30S của ribosome ngăn cản sự gắn của các Amino-acyl-tRNA vào vị trí A của ribosome.+ Chất kìm khuẩn.
2.4.Tác động trên sự tổng hợp các acid nucleic
• Nhóm Quinolones - Cơ chế tác dụng : + Ức chế sự nhân đôi của DNA bằng cách đối kháng với tiểu đơn vị của men gyrase A.
+ Chất diệt khuẩn.
- Lưu ý: ở nồng độ thấp chủ yếu là tạo các vết đứt trên DNA nên có sự hoạt hóa hệ thống sửa chữa SOS vì thế càng phạm nhiều lỗi và VK chết. Ở nồng độ cao: ức chế mạnh tổng hợp protein, trong khi đó hệ thống SOS cần phải có một lượng lớn enzyme, nên không thể hoạt động được, SOS bị ngừng, nên không đọc được lỗi, vì thế các vết đứt không được sửa chữa nên khả năng sống sót của VK tăng : gây tác động ngược lại hay còn gọi là tác động “diều hâu”.
• Rifampicine - Cơ chế tác dụng : + Ngăn cản sự sao chép mã do gắn kết với tiểu đơn vị β của men RNA-polymerase của VK.
+ Chất diệt khuẩn.
2.5.Tác dụng trên chuyển hóa trung gian
• Cotrimoxazole - Cơ chế tác dụng : + Sulfamides có cấu trúc giống PAB [para-amino benzoic] làm VK sử dụng sai không tổng hợp được acid dihydrofolic, và trimetoprime ức chế men dihydrofolate reductase dẫn đến ức chế tổng hợp acid tetrahydrofolic. Kết quả cuối cùng ức chế tổng hợp các acid nucleic.
+ Chất diệt khuẩn.
III. SỰ ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH CỦA VI KHUẨN
1. Bản chất di truyền của tính đề kháng và các phương thức chuyển tải gene
Tính đề kháng kháng sinh của VK có nguồn gốc ở gene. Các gene kháng thuốc hiện diện hoặc ở trong nhiễm sắc thể [dề kháng nhiễm sắc thể], hoặc trong một yếu tố di động như các plasmide, các yếu tố có thể chuyển vị trí hoặc integron [đề kháng ngoài nhiễm sắc thể]. Sự đề kháng có thể tự nhiên hoặc mắc phải.
1.1. Đề kháng tự nhiên
- Các gene đề kháng là tài sản di truyền của chính VK. Đề kháng tự nhiên là đặc điểm có ở tất cả các chủng của cùng một loài, và được biết ngay từ lúc đầu khi nghiên cứu xác định hoạt tính của KS và xác định phổ tác dụng của thuốc KS.
- Nguyên nhân do KS không thể tiếp cận được đích hoặc có ái lực yếu với đích. Ví dụ : các Pseudomonas kháng KS nhóm macrolides, hoặc VK gram âm kháng Vancomycine đều là tự nhiên. Đây là sự đề kháng thường xuyên và có nguồn gốc nhiễm sắc thể, ổn định và di truyền lại cho các thế hệ con cháu [truyền dọc] khi phân chia tế bào, nhưng không truyền từ VK này sang VK khác [truyền ngang][20,22].
1.2. Đề kháng mắc phải
- VK có thể phát triển đề kháng với KS mà trước đó nhạy cảm, do thay đổi ở gene.
- Sự đề kháng này thường không ổn định và có thể là một trong hai loại sau: đột biến nhất thời hoặc mắc phải các gene đề kháng từ một VK khác.[20,22].
1.2.1. Đột biến nhiễm sắc thể nhất thời [diến tiến dọc]
Đột biến nhiễm sắc thể nhất thời là cơ chế đề kháng KS của khoảng 10-20% các VK. Khi đó các gene đề kháng có trong nhiễm sắc thể của VK. Sự đột biến chỉ ảnh hưởng đến một đặc tính và sự đề kháng nói chung chi liên quan đến một KS hoặc một họ KS có cùng cơ chế tác dụng. Có thể việc ngăn ngừa sự lây lan các thể biến dị đề kháng này bằng cách dùng phối hợp hai hoặc nhiều KS. Ví dụ : đề kháng với KS rifampicine và các quinolone luôn luôn là do đột biến[20,22].
1.2.2. Mắc phải các gene kháng thuốc từ một VK khác [diến tiến ngang]
- Tính đề kháng của VK do mắc phải các yếu tố di truyền ngoại lai tiêu biểu cho đa số các trường hợp riêng biệt ở lâm sàng và được thấy ở cả VK gram dương và gram âm. Việc mắc phải yếu tố di truyền mới có thể do trao đổi trực tiếp chất liệu nhiễm sắc thể hoặc do trao đổi các yếu tố di động. Trường hợp thứ hai này, các gene đề kháng có ở trong một đoạn DNA VK nằm ở bên ngoài và trên một số yếu tố di động của nhiễm sắc thể, như các plasmids. Dạng đề kháng này có thể chuyển từ VK này sang VK khác và thậm chí ở các VK thuộc các loài khác nhau. Sự chuyển giao của một plasmide đơn độc cũng làm tăng nguy cơ đề kháng với nhiều thuốc. Ví dụ : VK Shigella, gây bệnh tiêu chảy, có thể chuyển một plasmide đề kháng với 4-5 KS khác nhau.
- Các gene hoặc nhóm gene đề kháng có thể lây truyền bằng nhiều cách: chuyển thể [transformation], chuyển nạp [transduction], chuyển vị [transposition] hoặc giao phối [conjugation]. Sự chuyển thể cho phép sự mắc phải và sát nhập DNA tự do vào môi trường [trần trụi] sau khi VK mẹ chết [ví dụ : lậu cầu kháng penicillin]. Sự chuyển nạp là cơ chế chuyển tải gene, mà vật mang là virus VK hay còn gọi là bacteriophage. Bằng cách này thông tin di truyền được chuyển giữa các VK thuộc cùng một loài. Các plasmid thường được chuyển bằng cách giao phối. Giao phối là một tiến trình trong đó DNA được chuyển từ một VK cho sang một VK nhận theo một cơ chế phức hợp cần sự tiếp xúc chặt của tế bào và là cách thức chính gây sự phát tán tính kháng thuốc của các VK gây bệnh. Tương tự như thế, tính đề kháng được truyền cho các VK con,. Các VK đã có yếu tố di động này có thể được phục hồi trở lại tính nhạy cảm với KS nếu chúng không còn tiếp xúc với KS nữa[20-22].
2. Cơ chế đề kháng
2.1. Ức chế bằng enzyme - Vi khuẩn sản xuất ra enzyme gây phân hủy hoặc làm bất hoạt KS. Sự sản xuất enzyme có thể được cảm ứng bới một yếu tố bên ngoài [một KS khác] hoặc bất biến [không bị ảnh hưởng bởi kích thích bên ngoài].
- Sự sinh men beta-lactamase:
+ Các beta-lactamase là các men do VK sinh ra và lây truyền theo đường nhiễm sắc thể hoặc plasmid. Các men này đề kháng KS rất hiệu quả. Chúng làm bất hoạt các thuốc nhóm beta-lactamine bằng cách phá hủy nối amide của vòng beta-lactam. Trên toàn cầu, KS họ Beta-Lactamines được sử dụng nhiều nhất trong tất cả các nhóm, vì thế vấn đề đề kháng với KS nhóm này rất đáng lo ngại[20-22]. Trong số các VK gram dương, tụ cầu vàng : Staphylococccus aureus và các cầu khuẩn gram dương đường ruột là các tác nhân gây bệnh thường hay sinh men beta-lactamase lây truyền qua plasmid nhất và chúng gây thủy phân KS nhóm Penicillines hoặc Cephalosporines. Các trực khuẩn [TK] gram âm, đặc biệt là TK gram âm đường ruột, sản xuất nhiều loại men beta-lactamases, được phân thành nhiều nhóm nhỏ, và chúng liên tục được phát hiện ra các nhóm mới[20-22].
+ Vào đầu thập niên 1980, các Cephalosporines thế hệ thứ 3 được lưu hành trên thị trường, nhưng sau khi được sử dụng rộng rãi trong điều trị nhiều bệnh nhiễm trùng, các biến đổi nhỏ trong chuỗi gene gốc đã làm thay đổi đáng kể tính ái lực của các enzyme đối với cơ chất, và đã hình thành một nhóm enzyme beta-lactamase phổ rộng, hay còn được gọi là ESBL [Extend Spectra Beta-Lactamases]. Phần lớn các ESBL này đến từ phổ TEM-1 và SHV-1[23-26]. Thực tế có trên 90 types Beta-lactamase TEM và 25 types Beta-lactamase SHV. Nhiều họ ESBL mới được mô tả gần đây là : CTX-M, OXA…
+ Sự đề kháng này diễn tiến nhanh, và việc thay thế một lượng nhỏ acid amine của các men beta-lactamase làm cho VK càng đề kháng cao hơn nữa, đó là các men beta-lactamases trung bình có gene AmpC hoặc các men Cephalosporinases cập độ cao. Gần đây, việc sản xuất quá mức các men Cephalosporines từ nhiễm sắc thể ở cấp độ rất cao đã tạo nên một loại mới đề kháng với các Cephalosporine thế hệ 3. Các men này không phân hủy KS mà ức chế sự tiếp cận của KS tại vị trí tác dụng. Chúng được sinh ra ở các loài VK tự nhiên sản sinh men cephalosporinases do cảm ứng [trực khuẩn đường ruột, Pseudomonas aeruginosa], sau khi xãy ra đột biến, các VK sản xuất ra một lượng rất lớn các men này. Đó chính là kiểu hình : “tăng sản cephalosporinases” hoặc “Cephalosporines bức phá”[23-26]. Thêm nữa, việc sản sinh các men carbapenemases hoặc metallo-beta-lactamases bởi các VK gram âm có thể làm cho VK đề kháng với tất cả các thuốc nhóm Beta-lactamine, bao gồm cả KS nhóm Carbapenemes.
Tóm lại, việc tăng dần đề kháng với các KS nhóm Penicillines, với nhóm Cephalosporine thế hệ 1, 2 và 3, cùng với sự xuất hiện men ESBL, và làm giảm hiệu quả các các thuốc ức chế men beta-lactamase [acid clavulanic, sulbactam], dồng thời với việc sản sinh men Carbapenemases gây thu hẹp đáng kể kho vũ khí điều trị chúng ta hiện có và làm cho việc điều trị KS cho các bệnh nhiễm trùng ngày càng phức tạp[23-26].
Chú thích: C1G : cephalosporine thế hệ 1; C2G : cephalosporine thế hệ 2; C3G : cephalosporine thế hệ 3. 1-Cefoxitine, cefotetan; 2- Acid clavulanic, Sulbactam, tazolactam Ngoài ra, còn có các enzyme khác có thể phân hủy các nhóm KS khác như : men aminoglycoside acetyltranferase, aminoglycoside adenyltransferase hoặc aminoglycoside phosphotransferase có thể phân hủy các Aminosides, và men erythromycine esterase hoặc men chloramphenidol acetyltranferase …
2.2. Giảm tính thấm của tế bào VK
- Các VK là các vi sinh vật đơn bào: màng tế bào chất phân cách tế bào chất với môi trường bên ngoài. Các VK gram âm còn được trang bị thêm một vỏ bên ngoài, gọi là thành ngoài, có tác dụng như một hàng rào che chở cho các PBP nằm ở bên trong. Chất dinh dưỡng và KS phải đi ngang qua lớp vỏ này để thấm vào bên trong VK, theo cách thức khuyến tán thụ động ngang qua các kênh [lỗ nhỏ][25-26]. Sự giảm tính thấm của tế bào làm giảm lượng KS đi vào bên trong đến đích tác dụng, nguyên nhân do biến đổi tính thấm lớp màng bên trong hoặc bên ngoài VK. Sự biến đổi các lỗ của lớp thành tế bào VK gram âm có thể làm giảm hoặc ngăn cản sự khuyếch tán của KS vào vị trí tác dụng. Dạng đề kháng này nói chung xãy ra đối với nhiều KS của nhiều nhóm khác nhau, do có khi các KS khác nhau nhưng có thể dùng chung một loại lỗ. Mặt khác, sự đề kháng này là đặc hiệu khi một KS chỉ dùng riêng một loại lỗ. Ví dụ sự đề kháng của Pseudomonas aeruginosa với imipenem là sự đề kháng đặc hiệu gây ra do mất đi các lỗ riêng dành cho các carbapeneme[25-26].
- Các đột biến của các lỗ đóng vai trò quan trọng trong việc phát tán đề kháng, đặc biệt tiếp theo sự giảm kích thước lỗ hoặc giảm số lượng các lỗ. Tính thấm liên quan đến các lỗ thường phối hợp với việc tổng hợp các beta-lactamases và tạo nên sự đề kháng cho VK. Đôi khi, có Vk chỉ trở nên đề kháng khi xãy ra đồng thời hai hiện tượng trên. Ví dụ, với VK Enterobacter sp. và VK Serratia sp., sự đề kháng với imipeneme là do sự biến đổi đồng thời tính thấm tế bào và tăng tổng hợp các men beta-lactamases ở nhiễm sắc thể[25-26].
2.3. Biến đổi vị trí gắn kết
Hiện tượng này là do nguồn gốc từ nhiễm sắc thể hoặc plasmide, theo cơ chế làm giảm độ ái lực của KS tại vị trí tác dụng. Ví dụ
a. Biến đổi các protein liên kết với penicillin [PBP]: Giảm ái lực của các PBP với các thuốc nhóm beta-lactamines có thể do đột biến gene ở nhiễm sắc thể, hoặc do mắc phải gene bên ngoài có các PBP mới. Cơ chế này thường gặp với các cầu khuẩn gram dương, như Staphylococcus aureus và Streptococcus pneumonia, nhưng rất hiếm gặp ở VK gram âm. Trong số các VK gram âm, cơ chế đề kháng này được thấy ở VK Neisseria và hiếm gặp hơn ở Haemophilus influenza[20,22,26].
b. Biến đổi vị trí gắn kết ở ribosom: Biến đổi bên trong tế bào VK ở tiểu đơn vị ribosom đích có thể làm giảm hoạt tính của KS macrolides, clindamycine, nhóm aminosides, hoặc chloramphenicol. Sự biến đổi này làm cho KS không đủ khả năng ức chế tổng hợp protein cũng như sự tăng trưởng của VK, do không thể gắn kết vào vị trí tác dụng ở ribosom[20,22,26].
c. Biến đổi men DNA-gyrase và men topoisomerase: DNA-gyrase là men cần thiết cho hoạt tính của các quinolone. Sự đột biến nhất thời ở độc nhất một acid amine của DNA-gyrase gây ra đề kháng. Tương tư như thế đối với các đột biến ở men topoisomerase.[20,22,26].
d. Biến đổi các tiền chất đích ở thành tế bào VK: Hiện tượng này có thể bị xãy ra khi dùng vancomycine, như trường hợp các cầu khuẩn đề kháng với vancomycine[20,22,26].
e. Biến đổi các enzyme đích: Sự biến đổi của men dihydropteroate synthetase kháng lại sự gắn kết với sulfamide và của men dihydropteroate reductase làm mất nhạy cảm với trimetoprime đồng thời gây ra kháng thuốc. Sự đề kháng của các VK gram âm đối với các sulfamide là do plasmide tạo các enzyme đề kháng.
2.4. Bơm đẩy
- KS không thể đạt đến vị trí tác dụng do bơm đẩy chủ động đẩy KS ra khỏi tế bào VK [efflux]. Các chất vận chuyển đẩy thuốc ra là các thành phần bình thường của tế bào VK và góp phần lớn cho tính đề kháng nội sinh của VK chống lại nhiều thuốc KS. Các bơm này cần năng lượng. Việc tiếp xúc với thuốc KS làm thuận lợi cho việc tăng số lượng bơm do đột biến các chất mang, làm tăng mạnh tính đề kháng của VK. Đây cũng có thể là nguyên nhân gây đề kháng chéo. Ví dụ, ciprofloxacine có thể làm thuận lợi việc phát tán đề kháng với cephalosporine theo cơ chế bơm đẩy. Các VK gây bệnh quan trọng trên lâm sàng có mang bơm đẩy gây kháng thuốc là E.Coli và Shigella . Staphylococcus aureus có thể cũng có bơm đẩy làm cho VK đề kháng với KS nhóm Macrolides[20,22,26].
IV. MỘT SỐ VI KHUẨN GÂY BỆNH ĐỀ KHÁNG ĐÁNG NGẠI
Ngày càng có nhiều vi khuẩn gram dương và gram âm đề kháng. Đây là một thách thức lớn của y tế cộng đồng, bệnh viện là nơi có số lượng lớn VK gây bệnh kháng thuốc, đặc biệt ở khoa chăm sóc đặc biệt [ICU], nơi bệnh nhân có nhiều yếu tố lây nhiễm như : dùng KS trước đó, suy giảm miễn dịch hoặc mới trãi qua đại phẫu, được đặt catheter tĩnh mạch trung tâm, sonde tiểu, thở máy, đặt ống nội khí quản hoặc nuôi ăn đường tĩnh mạch[27].
1. Vi khuẩn gram dương
1.1. Tụ cầu kháng methicilline [MRSA] - Thường gây nhễm trùng bệnh viện nặng. - Được phân lập tại Châu Âu đầu tiên năm 1960, phát tán nhanh ở Mỹ và trở thành dịch ở nhiều bệnh viện tại Mỹ ở thập niên 1980 [MRSA gặp với tỷ lệ 10-40%]. - Canada gặp đầu tiên : 1979, trở thành dịch năm 1981. Tỷ lệ tăng từ 0,46/1000 ca năm 1995 lên 5,9/1000 ca năm 2004. Nghiên cứu năm 2006 ở 48 BV tại Canada cho thấy : 11.700 /29.000 bệnh nhân nhập viện có mang MRSA gây bệnh nhiễm trùng. - Phân biệt MRSA bệnh viện và MRSA cộng đồng :
+ MRSA bệnh viện [MRSA-N]: do mắc phải gene gây biến đổi PBP-2a. Protein này được mã hóa bởi gene mccA định vị trên yếu tố di truyền di động. Chúng tác động giống như transpeptidase, liên kết với peptidoglycan chủ yếu ở cấu trúc màng té bào VK. PBP-2a khác với PBP bình thường ở chỗ chúng có ái lực rất yếu với KS nhóm beta-lactamines, do vậy các KS nhóm penicillines, cephalosporines, và các beta-lactamines khác không có tác dụng chống MRSA-N. Ngoài ra chúng còn kháng chéo với clindamycine, các carbapenemes, các macrolides và các tetracyclines. Lúc đó vancomycine là lựa chọn thay thế đầu tiên. Gần đây, một số thuốc mới đắt tiền và độc hơn đã xuất hiện để giúp chúng ta chống lại MRSA như : linezolide, tigecycline, daptomycine, ceftobprole và dalbavancine[28,29].
+ MRSA cộng đồng [MRSA-C]: Những năm gần đây, các chủng mới MRSA đã xuất hiện trong cộng đồng. Trái với MRSA-N, các chúng MRSA-C phát tán trong quần thể khỏe mạnh, nơi các cá thể tiếp xúc với nhau rất gần gũi như các vận động viên thể thao, các em nhỏ ở nhà trẻ, các phạm nhân trong tù, các quân nhân và người dân địa phương. Trường hợp đầu tiên được phát hiện ở Mỹ năm 1982, với một chủng ít lan tràn, đề kháng với nhóm beta-lactamines, nhưng nhạy cảm với các KS khác như : doxycycline và clindamycine. Kể từ đó số ca mắc và độ nặng tăng dần lên[30,31]. Từ năm 2004, một số chủng gây bệnh nặng hơn đã phát tán và xuất hiện ở Canada. Các chủng USA300 và USA400 biểu hiện đa kháng và có thể là nguyên nhân gây hoại tử mô và nhiễm trùng lan tỏa nặng hơn.
1.2. Streptococcus pneumonia đa đề kháng
- Nhiễm phế cầu là khá thường gặp ở cả trẻ con và người lớn, với tầng suất tăng cao ở các tuổi quá nhỏ hoặc quá lớn. Phế cầu gây thâm nhiễm, đặc biệt viêm phổi do VK, viêm màng não và nhiễm trùng huyết, và là nguyên nhân chính gây viêm tai giữa cấp ở trẻ em[32]. Đây là bệnh đáng lo ngại cho sức khỏe cộng đồng. Năm 1999, ở Canada và một số nước phát triển đã có chương trình tiêm chủng miễn phí dành cho trẻ em và các đối tượng có nguy cơ đặc biệt. Năm 2000, chương trình tiêm chủng mở rộng cho người già trên 65 tuổi. Tiêm chủng theo lịch ở trẻ em đã giúp làm giảm tỷ lệ bệnh viêm phổi ở lứa tuổi này, nhưng ngược lại, vẫn chưa giảm được nhiều số ca mắc bệnh ở người lớn kể từ năm 2000.[32].
- Theo một báo cáo năm 2007, ở Canada tỷ lệ các chủng phế cầu đề kháng với nhóm Macrolides tăng từ 10% năm 1997 lên 21,7% năm 2007; tỷ lệ đề kháng với clindamycine là 12,4%, kháng cotrimoxazole là 7%, kháng penicillin G : 16,2%. Có sự đề kháng chéo giữa penicillin G và các KS khác, đặc biệt là Macrolides, clindamycine và Co-trimoxazole. Nhưng may là vẫn còn kháng yếu với nhóm quinolone [