Mà có thể hoạt động như một thuốc hạ sốt giảm đau và chống

Mặc dù phương pháp trị liệu hiện đại đang nhắm mục tiêu kéo dài thời gian sống sót, bất chấp căn bệnh tiềm ẩn, nhưng nó cũng nhằm mục đích cải thiện chất lượng cuộc sống. Hai triệu chứng chính ảnh hưởng đáng kể đến chất lượng cuộc sống là sốt và đau. Cả hai triệu chứng đều là mẫu số chung của một số lượng lớn các tình huống lâm sàng, một số có tiên lượng tốt và một số thì không. Trong số đó, các tình huống như bệnh truyền nhiễm, khối u ác tính về huyết học, khối u ác tính, rối loạn mô liên kết và các yếu tố liên quan đến hoạt động phẫu thuật chiếm ưu thế. Thời gian đau sau mổ kéo dài, ảnh hưởng nặng nề đến quá trình hậu phẫu của bệnh nhân

Một loạt các hợp chất đã được phát triển để kiểm soát cơn sốt và cơn đau, thành công nhất là thuốc chống viêm không steroid. Chúng tồn tại ở nhiều dạng khác nhau cho các loại quản trị khác nhau. Những thuốc dùng ngoài đường tiêu hóa được coi là hiệu quả hơn so với những thuốc dùng đường uống xét về tỷ lệ đạt được hiệu quả lâm sàng. Hơn nữa, một số điều kiện đòi hỏi phải dùng đường tiêm

Paracetamol là một hợp chất hạ sốt và giảm đau nổi tiếng có sẵn trong nhiều năm để dùng đường uống kể từ khi truyền tĩnh mạch bị cản trở bởi tính không tan trong nước. Tiền thuốc của nó, cụ thể là pro-paracetamol, được sử dụng để truyền tĩnh mạch trong đó một lượng 2g có tác dụng tương đương với 1 g paracetamol. Pro-paracetamol đã được sử dụng thành công như thuốc giảm đau ở phụ nữ trải qua phẫu thuật nội soi, hạ sốt ở bệnh nhân có khối u ác tính về máu, hạ sốt ở trẻ em mắc bệnh truyền nhiễm và hạ sốt ở bệnh nhân nặng

Thuốc paracetamol pha sẵn truyền tĩnh mạch đã có mặt trên thị trường một số nước châu Âu. Nó đã được thử nghiệm trong bốn thử nghiệm lâm sàng. Trong thử nghiệm đầu tiên, nó được dùng làm thuốc giảm đau sau phẫu thuật với liều 1g x 4 ở 80 bệnh nhân trải qua phẫu thuật cắt túi mật nội soi. Hiệu quả lâm sàng tương đương với parecoxib và valdecoxib. Trong ba nghiên cứu khác, nó được dùng làm thuốc giảm đau sau phẫu thuật sau khi cắt bỏ thân sống và sau khi cắt bỏ nốt ruồi thứ ba mang lại kết quả trái ngược nhau. Tuy nhiên, trong cả ba nghiên cứu sau, số lượng bệnh nhân dùng paracetamol đều hạn chế.

Tại Hy Lạp, paracetamol truyền tĩnh mạch lọ 1g/6. 7ml được sản xuất bởi công ty Uni-Pharma (ΑPOTEL®). Dựa trên. a) số lượng hạn chế bệnh nhân tham gia vào các nghiên cứu đã đề cập trước đó, và b) chỉ áp dụng hình thức đó sau phẫu thuật cắt bỏ túi mật nội soi và cắt bỏ cơ thể tủy sống, nghiên cứu hiện tại nhằm mục đích làm sáng tỏ hiệu quả lâm sàng của công thức paracetamol tiêm tĩnh mạch 1g như trên

Chương này mô tả các loại thuốc chống viêm không steroid (NSAID) được sử dụng để điều trị chứng viêm, đau và sốt cũng như các loại thuốc dùng cho chứng tăng axit uric máu và bệnh gút

++

Hầu hết các NSAID truyền thống hiện có (tNSAID) hoạt động bằng cách ức chế các enzym tổng hợp prostaglandin (PG) G/H, thường được gọi là cyclooxygenase (COX; xem Chương 33). Sự ức chế cyclooxygenase-2 (COX-2) được cho là trung gian phần lớn tác dụng hạ sốt, giảm đau và chống viêm của tNSAIDs, trong khi sự ức chế đồng thời cyclooxygenase-1 (COX-1) phần lớn nhưng không hoàn toàn . Các chất ức chế chọn lọc COX-2 (celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib) là một phân nhóm của NSAID cũng được thảo luận. Aspirin, chất acetyl hóa COX không thể đảo ngược, được thảo luận cùng với một số phân lớp cấu trúc của tNSAID, bao gồm các dẫn xuất axit propionic (ibuprofen, naproxen), dẫn xuất axit axetic (indomethacin) và axit enolic (piroxicam), tất cả đều cạnh tranh theo cách thuận nghịch . Acetaminophen (paracetamol) là một loại thuốc chống viêm yếu; . Acetaminophen có ít tác dụng phụ trên đường tiêu hóa hơn so với tNSAIDs

+

Lịch sử. Lịch sử của aspirin cung cấp một ví dụ thú vị về việc dịch một hợp chất từ ​​lĩnh vực dân gian thảo mộc sang phương pháp trị liệu đương đại. Việc sử dụng vỏ và lá cây liễu để hạ sốt được cho là của Hippocrates nhưng được ghi lại rõ ràng nhất bởi Edmund Stone trong một bức thư năm 1763 gửi cho chủ tịch của Hiệp hội Hoàng gia. Các đặc tính tương tự được quy cho các loại thuốc từ cỏ ngọt (Spiraea ulmaria), từ đó có tên aspirin. Salicin được kết tinh vào năm 1829 bởi Leroux và Pina đã cô lập axit salicylic vào năm 1836. Năm 1859, Kolbe tổng hợp axit salicylic và đến năm 1874, nó được sản xuất công nghiệp. Nó nhanh chóng được sử dụng để điều trị sốt thấp khớp, bệnh gút và như một loại thuốc hạ sốt nói chung. Tuy nhiên, hương vị khó chịu và tác dụng phụ GI khiến nó khó dung nạp trong thời gian ngắn. Năm 1899, Hoffmann, một nhà hóa học tại Phòng thí nghiệm Bayer, đã tìm cách cải thiện hồ sơ tác dụng phụ của axit salicylic (thứ mà cha ông đang gặp khó khăn khi điều trị bệnh viêm khớp). Hoffmann bắt gặp công trình trước đó của nhà hóa học người Pháp, Gerhardt, người đã acetyl hóa axit salicylic vào năm 1853, dường như đã cải thiện được tác dụng phụ của nó, nhưng không cải thiện hiệu quả của nó, và do đó đã từ bỏ dự án. Hoffmann tiếp tục nhiệm vụ, và Bayer bắt đầu thử nghiệm axit acetylsalicylic (ASA) trên động vật vào năm 1899—lần đầu tiên một loại thuốc được thử nghiệm trên động vật trong môi trường công nghiệp—và ngay sau đó tiến hành nghiên cứu trên người và tiếp thị aspirin

Acetaminophen lần đầu tiên được sử dụng trong y học bởi von Mering vào năm 1893. Tuy nhiên, nó chỉ trở nên phổ biến sau năm 1949, khi nó được công nhận là chất chuyển hóa có hoạt tính chính của cả acetanilide và phenacetin. Acetanilide là thành viên mẹ của nhóm thuốc này. Nó được đưa vào y học năm 1886 dưới tên antifebrin bởi Cahn và Hepp, người đã tình cờ phát hiện ra tác dụng hạ sốt của nó. Tuy nhiên, acetanilide được chứng minh là quá độc. Một số dẫn xuất hóa học đã được phát triển và thử nghiệm. Một trong những điều thỏa mãn hơn trong số này là phenacetin. Nó được đưa vào điều trị vào năm 1887 và được sử dụng rộng rãi trong các hỗn hợp thuốc giảm đau cho đến khi nó có liên quan đến bệnh thận do lạm dụng thuốc giảm đau, thiếu máu tán huyết và ung thư bàng quang; . Thảo luận về dược lý của nó có thể được tìm thấy trong các phiên bản trước của sách giáo khoa này

+++

Viêm, Đau và Sốt

++

viêm. Quá trình viêm là phản ứng đối với một kích thích có hại. Nó có thể được gợi lên bởi nhiều tác nhân độc hại (e. g. , nhiễm trùng, kháng thể, chấn thương thể chất). Khả năng tạo ra phản ứng viêm là điều cần thiết để tồn tại khi đối mặt với mầm bệnh và tổn thương trong môi trường; . Bất kể kích thích ban đầu là gì, các triệu chứng viêm cổ điển bao gồm calor (ấm áp), buồn tẻ (đau), rubor (đỏ) và khối u (sưng). Phản ứng viêm được đặc trưng một cách cơ học bởi sự giãn mạch cục bộ thoáng qua và tăng tính thấm mao mạch, thâm nhiễm bạch cầu và tế bào thực bào, thoái hóa và xơ hóa mô.

+

Nhiều phân tử tham gia vào việc thúc đẩy và phân giải quá trình viêm (Nathan, 2002). Histamine là một trong những chất trung gian đầu tiên được xác định của quá trình viêm. Mặc dù có sẵn một số chất đối kháng thụ thể H1 histamin, nhưng chúng chỉ hữu ích trong điều trị các biến cố mạch máu trong giai đoạn đầu thoáng qua của quá trình viêm (xem Chương 32). Bradykinin và 5-hydroxytryptamine (serotonin, 5-HT) cũng có thể đóng một vai trò nào đó, nhưng chất đối kháng của chúng chỉ cải thiện một số loại phản ứng viêm nhất định (xem Chương 32). Leukotrienes (LTs) gây ra các hoạt động tiền viêm và chất đối kháng thụ thể LT (montelukast và zafirlukast) và đã được phê duyệt để điều trị bệnh hen suyễn (xem Chương 33 và 36). Một autacoid lipid khác, yếu tố kích hoạt tiểu cầu (PAF), được coi là một chất trung gian quan trọng của quá trình viêm;

++

Sinh tổng hợp tuyến tiền liệt tăng đáng kể trong mô bị viêm. Các chất ức chế COX, làm giảm sự hình thành tuyến tiền liệt, là các chất chống viêm hiệu quả và được sử dụng rộng rãi, nêu bật vai trò chung của tuyến tiền liệt là chất trung gian gây viêm. Sự cảm ứng nhanh chóng của COX-2 trong mô bị viêm và các tế bào xâm nhập đã tạo cơ sở cho sự phát triển của các chất ức chế chọn lọc COX-2 để điều trị viêm (xem Chương 33). Mặc dù COX-2 là nguồn chính của prostanoids tiền viêm, COX-1 cũng đóng góp (McAdam et al. , 2000). Cả hai isozyme COX đều được biểu hiện trong các tế bào viêm lưu hành ex vivo và COX-1 chiếm ∼10-15% sự hình thành PG do lipopolysacarit gây ra ở những người tình nguyện. Các phản ứng viêm bị suy giảm đã được báo cáo ở cả hai mô hình chuột thiếu COX-1- và COX-2, mặc dù chúng khác nhau về thời gian và cường độ (Langenbach et al. , 1999; . , 2000; . , 2005). Dữ liệu về con người tương thích với khái niệm rằng các sản phẩm có nguồn gốc từ COX-1 đóng vai trò chủ đạo trong giai đoạn đầu của phản ứng viêm cấp tính, trong khi COX-2 được điều chỉnh tăng trong vòng vài giờ

++

Prostaglandin E2 (PGE2) và prostacyclin (PGI2) là những prostanoids chính làm trung gian cho quá trình viêm. Chúng làm tăng lưu lượng máu cục bộ, tính thấm của mạch máu và sự xâm nhập của bạch cầu thông qua kích hoạt các thụ thể tương ứng, EP2 và IP (xem Bảng 33–1 và Hình 33–4). PGD2, một sản phẩm chính của tế bào mast, góp phần gây viêm trong các phản ứng dị ứng, đặc biệt là ở phổi. Kích hoạt thụ thể DP1 của nó làm tăng tưới máu và tính thấm của mạch máu và thúc đẩy sự biệt hóa tế bào TH2. PGD2 cũng có thể kích hoạt các tế bào TH2 trưởng thành và bạch cầu ái toan thông qua thụ thể DP2 của nó (Pettipher et al. , 2007). Thuốc đối kháng DP2 có thể hữu ích trong điều trị viêm đường thở

++

Kích hoạt các tế bào nội mô đóng vai trò then chốt trong việc “nhắm mục tiêu” các tế bào tuần hoàn đến các vị trí viêm nhiễm. Sự kết dính tế bào xảy ra bằng cách nhận biết glycoprotein bề mặt tế bào và carbohydrate trên các tế bào lưu thông do sự biểu hiện gia tăng của các phân tử kết dính trên các tế bào thường trú. Do đó, kích hoạt nội mô dẫn đến sự kết dính của bạch cầu khi bạch cầu nhận ra L- và P-selectin mới được biểu hiện;

++

Việc tuyển dụng các tế bào viêm đến các vị trí tổn thương cũng liên quan đến sự tương tác phối hợp của một số loại chất trung gian hòa tan. Chúng bao gồm yếu tố bổ sung C5a, PAF và eicosanoid LTB4 (xem Chương 33). Tất cả đều có thể hoạt động như chất chủ vận hóa học. Một số cytokine cũng đóng vai trò thiết yếu trong việc điều phối quá trình viêm, đặc biệt là yếu tố hoại tử khối u (TNF) (Dempsey et al. , 2003) và interleukin-1 (IL-1) (O'Neill, 2008). Chúng được tiết ra bởi bạch cầu đơn nhân, đại thực bào, tế bào mỡ và các tế bào khác. Hoạt động phối hợp với nhau và các cytokine khác nhau cũng như các yếu tố tăng trưởng (chẳng hạn như IL-6, IL-8 và yếu tố kích thích khuẩn lạc bạch cầu hạt-đại thực bào [GM-CSF]; xem Chương 32, 33 và 35), chúng tạo ra gen

+

TNF bao gồm hai protein liên quan chặt chẽ. TNF trưởng thành (TNF-α) và lymphotoxin (TNF-β), cả hai đều được nhận biết bởi các thụ thể TNF, một thụ thể 75-kd loại 1 và một thụ thể 55-kd loại 2 (Dempsey et al. , 2003). Thuốc chẹn TNF-α (xem Chương 35) được sử dụng để điều trị các tình trạng viêm, bao gồm viêm khớp dạng thấp, viêm khớp tự phát ở trẻ vị thành niên, bệnh vẩy nến và viêm khớp vẩy nến, viêm cột sống dính khớp và bệnh Crohn. Thuốc chẹn TNF-α thuộc nhóm thuốc chống thấp khớp làm thay đổi bệnh (DMARDs) vì chúng làm giảm hoạt động của bệnh viêm khớp dạng thấp và làm chậm quá trình phá hủy mô khớp. NSAID thường không được coi là DMARD

IL-1 bao gồm hai polypeptit riêng biệt (IL-1α và IL-1β) liên kết với thụ thể IL-1 80-kd loại 1 và thụ thể IL-1 loại 2 68-kd, hiện diện trên các loại tế bào khác nhau (O . Nồng độ IL-1 trong huyết tương tăng ở những bệnh nhân bị viêm hoạt động. Chất đối kháng thụ thể IL-1 (IL-1ra) xuất hiện tự nhiên cạnh tranh với IL-1 để liên kết với thụ thể và ngăn chặn hoạt động của IL-1 in vitro và in vivo. IL-1ra thường được tìm thấy ở mức độ cao ở những bệnh nhân bị nhiễm trùng hoặc tình trạng viêm khác nhau và có thể hoạt động để hạn chế mức độ phản ứng viêm. Các nghiên cứu lâm sàng gợi ý rằng việc sử dụng dạng tái tổ hợp của IL-1ra người (anakinra; xem Chương 35) đối kháng với hoạt động của IL-1 tại thụ thể của nó và do đó ức chế sự tiến triển của tổn thương cấu trúc liên quan đến viêm khớp dạng thấp đang hoạt động và các tình trạng viêm khác. Canakinumab (ILARIS) là một kháng thể đơn dòng IL-1β gần đây đã được phê duyệt cho hai dạng của hội chứng định kỳ liên quan đến cryopyrin. hội chứng tự viêm do cảm lạnh có tính chất gia đình và hội chứng Muckle-Wells (xem Chương 35)

++

Các cytokine khác và các yếu tố tăng trưởng (e. g. , IL-2, IL-6, IL-8, GM-CSF) góp phần biểu hiện phản ứng viêm. Nồng độ của nhiều yếu tố này tăng lên trong màng hoạt dịch của bệnh nhân viêm khớp. Glucocorticoid can thiệp vào quá trình tổng hợp và hoạt động của các cytokine, chẳng hạn như IL-1 hoặc TNF-α (xem Chương 35). Mặc dù một số hoạt động của các cytokine này đi kèm với việc giải phóng PG và thromboxane A2 (TxA2), các chất ức chế COX dường như chỉ ngăn chặn tác dụng gây sốt của chúng. Ngoài ra, nhiều hoạt động của PG là ức chế phản ứng miễn dịch, bao gồm ức chế chức năng của tế bào T và tế bào B hỗ trợ và ức chế sản xuất IL-1 (xem Chương 33). Các cytokine và các yếu tố tăng trưởng khác chống lại các tác động và bắt đầu giải quyết tình trạng viêm. Chúng bao gồm yếu tố tăng trưởng chuyển đổi β1 (TGF-β1), làm tăng sự hình thành ma trận ngoại bào và hoạt động như một chất ức chế miễn dịch;

+

Nhiều cytokine, bao gồm IL-1 và TNF-α, đã được tìm thấy trong màng hoạt dịch dạng thấp. Viêm khớp dạng thấp dường như là một bệnh tự miễn chủ yếu do các tế bào T hoạt hóa, tạo ra các cytokine có nguồn gốc từ tế bào T, chẳng hạn như IL-1 và TNF-α. Kích hoạt các tế bào B và phản ứng thể dịch cũng được thể hiện rõ ràng, mặc dù hầu hết các kháng thể được tạo ra là các globulin miễn dịch G chưa rõ tính đặc hiệu, dường như được tạo ra do hoạt hóa đa dòng của các tế bào B chứ không phải từ phản ứng với một kháng nguyên cụ thể (Brennan và McInnes, 2008)

++

Đau đớn. Các thụ cảm đau, các đầu tận cùng ngoại vi của các sợi hướng tâm sơ cấp cảm nhận đau, có thể được kích hoạt bởi các kích thích khác nhau, chẳng hạn như nhiệt, axit hoặc áp suất. Các chất trung gian gây viêm được giải phóng từ các tế bào không phải tế bào thần kinh trong quá trình tổn thương mô làm tăng độ nhạy cảm của các chất gây đau và tăng cảm giác đau. Một số thành phần chính của "mélange" gây viêm này là bradykinin, H+, chất dẫn truyền thần kinh như serotonin và ATP, neutrophin (yếu tố tăng trưởng thần kinh), LT và PG. Cytokine dường như giải phóng PG và một số chất trung gian khác. Các neuropeptide, chẳng hạn như chất P và peptide liên quan đến gen calcitonin (CGRP), cũng có thể liên quan đến việc gây ra cơn đau (xem Chương 18)

++

PGE2 và PGI2 làm giảm ngưỡng kích thích các thụ thể đau, gây nhạy cảm ngoại biên (Lopshire và Nicol, 1998; Pulichino et al. , 2006). Do đó, PGE2 thúc đẩy—có lẽ thông qua các thụ thể của nó, EP1 và EP4—sự phosphoryl hóa tiềm năng thụ thể thoáng qua V1 và các kênh ion khác trên các thụ thể đau và tăng tính dễ bị kích thích ở màng tận cùng của chúng. Đảo ngược sự nhạy cảm ngoại vi được cho là đại diện cho cơ sở cơ học cho thành phần ngoại vi của hoạt động giảm đau của NSAID. NSAID cũng có các hoạt động trung tâm quan trọng ở tủy sống và não. Cả COX-1 và COX-2 đều được thể hiện ở dây sống trong điều kiện cơ bản và giải phóng PG để đáp ứng với các kích thích đau ngoại biên (Vanegas và Schaible, 2001). PGE2 hoạt động trung tâm và có lẽ cả PGD2, PGI2 và PGF2α góp phần vào sự nhạy cảm trung tâm, tăng tính dễ bị kích thích của các tế bào thần kinh sừng sau cột sống gây ra chứng tăng cảm giác đau và chứng mất ngủ một phần do sự mất ức chế của con đường glycinergic (Reinold et al. , 2005)

+

COX-2 cơ bản, thể hiện ở cả tế bào thần kinh và tế bào thần kinh đệm, góp phần gây ra sự nhạy cảm trung tâm trong giai đoạn đầu của viêm ngoại vi. COX-2 được điều hòa rộng rãi trong dây sống trong vòng vài giờ để góp phần kéo dài sự nhạy cảm trung tâm (Samad et al. , 2001). Vai trò của COX-1 đối với cảm giác đau có liên quan đến những con chuột bị xóa COX-1, cho thấy khả năng chịu đựng kích thích đau tăng lên (Ballou et al. , 2000). Đồng dạng này chiếm ưu thế trong các tế bào thần kinh của hạch rễ sau. Nhạy cảm trung tâm phản ánh tính mềm dẻo của hệ thống cảm thụ đau do chấn thương gây ra. Điều này thường có thể đảo ngược trong vòng vài giờ đến vài ngày sau khi có phản ứng đầy đủ của hệ thống cảm thụ đau (e. g. , đau sau phẫu thuật). Tuy nhiên, các bệnh viêm mãn tính có thể gây ra sự thay đổi liên tục cấu trúc của hệ thống cảm thụ đau, điều này có thể dẫn đến những thay đổi lâu dài về khả năng đáp ứng của nó. Những cơ chế này góp phần gây đau mãn tính

++

Sốt. Việc điều chỉnh nhiệt độ cơ thể đòi hỏi sự cân bằng tinh tế giữa sản xuất và mất nhiệt; . Điểm đặt này tăng lên khi bị sốt, phản ánh tình trạng nhiễm trùng hoặc do tổn thương mô, viêm, thải ghép hoặc bệnh ác tính. Tất cả các điều kiện này đều tăng cường sự hình thành các cytokine như IL-1β, IL-6, TNF-α và interferon, đóng vai trò là chất gây sốt nội sinh. Giai đoạn đầu của phản ứng điều nhiệt đối với các chất gây sốt như vậy được cho là qua trung gian giải phóng ceramide trong tế bào thần kinh của vùng tiền thị ở vùng dưới đồi phía trước (Sanchez-Alavez et al. , 2006). Phản ứng muộn được trung gian bởi sự phối hợp cảm ứng của COX-2 và microsome PGE synthase-1 (mPGES-1) trong lớp nội mô của mạch máu ở vùng dưới đồi trước khi sinh để hình thành PGE2 (Engblom et al. , 2003). PGE2 có thể vượt qua hàng rào máu não và hoạt động trên các thụ thể EP3 và có lẽ là EP1 trên các tế bào thần kinh nhạy cảm nhiệt. Điều này kích hoạt vùng dưới đồi tăng nhiệt độ cơ thể bằng cách thúc đẩy tăng sinh nhiệt và giảm mất nhiệt. NSAID ngăn chặn phản ứng này bằng cách ức chế tổng hợp PGE2

+

THUỐC CHỐNG VIÊM KHÔNG Steroid

Tải xuống phần PDF

Nghe

+++

++

NSAIDs traditionally are grouped by their chemical characteristics. Following the development of the selective COX-2 inhibitors, the classification into tNSAIDs, which inhibit both COX-1 and COX-2, and COX-2–selective NSAIDs, emerged. Initially, only agents designed specifically for the purpose of COX-2–selective inhibition—colloquially termed the coxibs—were attributed to the group of COX-2–selective NSAIDs. However, some older NSAIDs (e.g., diclofenac, meloxicam, nimesulide) show a degree of selectivity for COX-2 that is similar to that of the first coxib, celecoxib. Thus, these drugs might better be classified as COX-2–selective NSAIDs, although this is not, as yet, commonplace (Figure 34–1). Other classifications of NSAIDs were developed based on t1/2, such as those with a shorter (<6 hours) or longer (>10 hours) t1/2 (Figure 34–1).

++

Hình 34–1

Phân loại NSAID theo tính tương tự hóa học (bảng A), tính chọn lọc đồng dạng cyclooxygenase (COX) (bảng B) và huyết tương t1/2 (bảng C). Biểu đồ chọn lọc COX được vẽ từ dữ liệu được công bố trên Warner et al. , 1999, và FitzGerald và Patrono, 2001. tNSAID, thuốc chống viêm không steroid truyền thống

Vị trí nhảy đồ họa

Xem kích thước đầy đủ . . Tải trang trình bày xuống (. ppt)

++

Hầu hết các NSAID là chất ức chế cạnh tranh, có thể đảo ngược, hoạt động của các enzyme COX. Tuy nhiên, aspirin (ASA) acetyl hóa các isozyme và ức chế chúng một cách không hồi phục; . Tương tự, acetaminophen, hạ sốt và giảm đau nhưng phần lớn không có hoạt tính chống viêm, cũng được tách biệt khỏi nhóm theo quy ước, mặc dù có nhiều đặc tính giống với tNSAID liên quan đến tác dụng lâm sàng của nó trên in vivo.

+

Hoá học. NSAID là một nhóm các hợp chất không đồng nhất về mặt hóa học, tuy nhiên chúng có tác dụng điều trị và tác dụng phụ nhất định. Lớp này bao gồm các dẫn xuất của axit salicylic (e. g. , aspirin, diflusinal), axit propionic (e. g. , naproxen, ibuprofen, flurbiprofen, ketoprofen), axit axetic (e. g. , indomethacin, etodolac, diclofenac, ketorolac), axit enolic (e. g. , piroxicam, phenylbutazon), axit fenamic (e. g. , axit mefenamic, axit meclofenamic), các ankan (nabumetone) và các hợp chất dị vòng diaryl (e. g. , celecoxib, valdecoxib, rofecoxib, etoricoxib) (Hình 34–1)

Phần lớn các hợp chất tNSAID là axit hữu cơ có giá trị pKa tương đối thấp (Hình 34–1). Ngay cả thuốc mẹ không có tính axit nabumetone cũng được chuyển đổi thành một dẫn xuất axit axetic hoạt động trong cơ thể. Là axit hữu cơ, các hợp chất này thường được hấp thu tốt qua đường uống, liên kết cao với protein huyết tương và được bài tiết bằng cách lọc cầu thận hoặc bài tiết ở ống thận. Chúng cũng tích tụ ở những vị trí viêm, nơi có độ pH thấp hơn, có khả năng gây nhiễu mối quan hệ giữa nồng độ trong huyết tương và thời gian tác dụng của thuốc. Hầu hết các NSAID chọn lọc COX-2 là các hợp chất dị vòng có nhóm bên tương đối cồng kềnh, thẳng hàng với một túi bên lớn trong kênh liên kết AA của COX-2 nhưng cản trở hướng tối ưu của nó trong kênh liên kết nhỏ hơn của COX-1 (Hình . , 2000). Cả tNSAID và NSAID chọn lọc COX-2 nói chung đều là thuốc kỵ nước, một tính năng cho phép chúng tiếp cận kênh liên kết arachidonate kỵ nước và dẫn đến các đặc điểm dược động học chung. Một lần nữa, aspirin và acetaminophen là ngoại lệ đối với quy tắc này

++

Hình 34–2

Cơ sở cấu trúc cho ức chế chọn lọc cyclooxygenase-2 (COX-2). Các trung tâm hoạt động của COX-1 và COX-2 được kết tinh với chất ức chế không chọn lọc flurbiprofen (COX-1) (Picot et al. , 1994) và chất ức chế COX-2 thử nghiệm SC-558 (Kurumbail et al. , 1996). Trung tâm hoạt động của COX-2 được đặc trưng bởi một túi bên lớn hơn, có thể chứa các phân tử có chuỗi bên cồng kềnh hơn COX-1. (Được phép của Tiến sĩ. Vineet Sangar. )

Vị trí nhảy đồ họa

Xem kích thước đầy đủ . . Tải trang trình bày xuống (. ppt)

+++

Cơ chế hoạt động

++

Ức chế Cyclooxygenase. Tác dụng điều trị chính của NSAID bắt nguồn từ khả năng ức chế sản xuất PG. Enzyme đầu tiên trong con đường tổng hợp PG là COX, còn được gọi là PG G/H synthase. Enzyme này chuyển đổi AA thành các chất trung gian không ổn định PGG2 và PGH2 và dẫn đến việc sản xuất prostanoids, TxA2 và nhiều loại PG (xem Chương 33)

++

Có hai dạng COX, COX-1 và COX-2. COX-1, được thể hiện cấu thành trong hầu hết các tế bào, là nguồn prostanoid chiếm ưu thế (nhưng không độc quyền) cho các chức năng vệ sinh, chẳng hạn như bảo vệ tế bào biểu mô dạ dày và cầm máu. Ngược lại, COX-2, gây ra bởi các cytokine, ứng suất cắt và các chất kích thích khối u, là nguồn quan trọng hơn của sự hình thành tuyến tiền liệt trong viêm và có lẽ trong ung thư (xem Chương 33). Tuy nhiên, cả hai enzym đều góp phần tạo ra các tuyến tiền liệt tự điều hòa và cân bằng nội môi, và cả hai đều có thể góp phần hình thành tuyến tiền liệt trong các hội chứng viêm và đau ở người (xem phần "Viêm và Đau" ở đầu chương này). Điều quan trọng là, COX-1 được thể hiện dưới dạng đồng phân chiếm ưu thế, cấu thành trong các tế bào biểu mô dạ dày và được cho là nguồn chính của sự hình thành PG bảo vệ tế bào. Sự ức chế COX-1 tại vị trí này được cho là giải thích phần lớn cho các biến cố bất lợi ở dạ dày làm phức tạp quá trình điều trị bằng tNSAID, do đó cung cấp cơ sở cho sự phát triển của NSAID đặc hiệu để ức chế COX-2 (FitzGerald và Patrono, 2001)

++

Aspirin và NSAID ức chế enzym COX và sản xuất PG; . Glucocorticoid ngăn chặn sự biểu hiện cảm ứng của COX-2, và do đó sản xuất PG qua trung gian COX-2. Chúng cũng ức chế hoạt động của PLA2, giải phóng AA từ màng tế bào. Những tác dụng này góp phần vào tác dụng chống viêm của glucocorticoid (xem Chương 35)

+

Ở nồng độ cao hơn, NSAID cũng được biết là làm giảm sản xuất các gốc superoxide, gây ra quá trình chết theo chương trình, ức chế sự biểu hiện của các phân tử bám dính, giảm NO synthase, giảm các cytokine tiền viêm (e. g. , TNF-α, IL-1), thay đổi hoạt động tế bào lympho và thay đổi chức năng màng tế bào trong ống nghiệm. Tuy nhiên, có nhiều ý kiến ​​khác nhau về việc liệu bất kỳ hành động nào trong số này có thể góp phần vào hoạt động chống viêm của NSAID hay không (Vane và Botting, 1998) ở nồng độ đạt được trong quá trình dùng thuốc lâm sàng. Giả thuyết rằng hành động chống viêm của chúng ở người chỉ xuất phát từ sự ức chế COX đơn thuần đã không bị bác bỏ dựa trên bằng chứng hiện tại

Các nghiên cứu quan sát cho thấy rằng acetaminophen, một chất chống viêm rất yếu ở liều điển hình 1000 mg, có liên quan đến việc giảm tỷ lệ tác dụng phụ trên đường tiêu hóa so với các thuốc chống viêm không steroid. Ở liều này, acetaminophen ức chế cả COX khoảng ∼50%. Khả năng ức chế enzyme của acetaminophen được quyết định bởi tông peroxide của môi trường trực tiếp (Boutaud et al. , 2002). Điều này có thể giải thích một phần hoạt tính chống viêm kém của acetaminophen, bởi vì các vị trí viêm thường chứa nồng độ peroxit do bạch cầu tăng lên.

++

Ức chế Cyclooxygenase không hồi phục bằng Aspirin. Aspirin biến đổi cộng hóa trị COX-1 và COX-2, ức chế không thể đảo ngược hoạt động của COX. Đây là một điểm khác biệt quan trọng so với tất cả các NSAID vì thời gian tác dụng của aspirin có liên quan đến tốc độ quay vòng của COX trong các mô đích khác nhau. Thời gian tác dụng của NSAID không chứa aspirin, ức chế cạnh tranh các vị trí hoạt động của enzym COX, liên quan đến quá trình sử dụng thuốc theo thời gian. Tầm quan trọng của việc luân chuyển enzyme trong quá trình phục hồi sau tác dụng của aspirin là đáng chú ý nhất ở tiểu cầu, là tiểu cầu có khả năng tổng hợp protein hạn chế rõ rệt. Do đó, hậu quả của việc ức chế COX-1 tiểu cầu (COX-2 được thể hiện trong megakaryocytes và có lẽ là dạng tiểu cầu chưa trưởng thành) kéo dài suốt đời của tiểu cầu. Do đó, sự ức chế sự hình thành TxA2 phụ thuộc vào COX-1 của tiểu cầu được tích lũy khi dùng aspirin liều lặp lại (ít nhất là 30 mg/ngày) và mất khoảng 8-12 ngày—thời gian luân chuyển tiểu cầu—để phục hồi hoàn toàn sau khi ngừng điều trị. Điều quan trọng là, ngay cả nhóm tiểu cầu được phục hồi một phần—chỉ vài ngày sau liều aspirin cuối cùng—cũng có thể đủ khả năng phục hồi toàn vẹn cầm máu đủ cho một số loại phẫu thuật tự chọn được thực hiện. Tuy nhiên, một phần chức năng tiểu cầu như vậy cũng có thể khiến bệnh nhân không tuân thủ các biến cố huyết khối.

+

COX được định cấu hình sao cho vị trí hoạt động được truy cập bởi chất nền AA thông qua kênh kỵ nước. Aspirin acetylates serine 529 của COX-1, nằm ở vị trí cao trong kênh kỵ nước. Sự xen kẽ của dư lượng acetyl cồng kềnh ngăn chặn sự liên kết của AA với vị trí hoạt động của enzyme và do đó cản trở khả năng tạo PG của enzyme. Aspirin acetyl hóa serine tương đồng ở vị trí 516 trong COX-2. Mặc dù sự biến đổi cộng hóa trị của COX-2 bằng aspirin cũng ngăn chặn hoạt động COX của dạng đồng phân này, nhưng một đặc tính thú vị mà COX-1 không có là COX-2 đã acetyl hóa tổng hợp axit 15(R)-hydroxyeicosatetraenoic [15(R)-HETE]. Chất này có thể được chuyển hóa, ít nhất là trong ống nghiệm, bởi 5-LOX để tạo ra 15-epi-lipoxin A4, chất này có đặc tính kháng viêm mạnh (xem Chương 33). Các liều aspirin lặp lại không ức chế hoàn toàn TxA2 có nguồn gốc từ COX-1 tiểu cầu có thể gây ra tác dụng tích lũy với sự phong tỏa hoàn toàn. Điều này đã được chứng minh trong các thử nghiệm ngẫu nhiên với liều thấp tới 30 mg/ngày. Tuy nhiên, hầu hết các thử nghiệm lâm sàng chứng minh khả năng bảo vệ tim mạch của aspirin liều thấp đều sử dụng liều trong khoảng 75-81 mg/ngày.

Độ nhạy đặc biệt của tiểu cầu đối với sự ức chế bởi aspirin liều thấp như vậy có liên quan đến sự ức chế tiền hệ thống của chúng trong tuần hoàn cửa trước khi aspirin bị khử acetyl thành salicylate trong lần đi qua gan đầu tiên (Pedersen và FitzGerald, 1984). Trái ngược với aspirin, axit salicylic không có khả năng acetyl hóa. Nó là một chất ức chế cạnh tranh yếu, có thể đảo ngược của COX. Dẫn xuất axit salicylic, chứ không phải là axit, có sẵn cho sử dụng lâm sàng. Việc thiếu acetyl hóa thường được sử dụng để biện minh cho việc ưu tiên sử dụng trisalicylate hoặc salsalate hơn aspirin ở những bệnh nhân trước phẫu thuật. Liều cao salicylate ức chế hoạt hóa NFκB trong ống nghiệm, nhưng sự liên quan của tính chất này với nồng độ đạt được trong cơ thể sống là không rõ ràng (Yin et al. , 1998). Axit salicylic cũng có thể ức chế sự biểu hiện của COX-2 bằng cách can thiệp vào sự gắn kết của CCAAT/protein liên kết tăng cường (C/EBP) β yếu tố phiên mã với chất khởi động COX-2 (Cieslik et al. , 2002). Điều này đã được quan sát trong ống nghiệm ở nồng độ axit salicylic đạt được ở người

++

Ức chế chọn lọc Cyclooxygenase-2. Việc sử dụng điều trị của tNSAID bị hạn chế bởi khả năng dung nạp GI kém của chúng. Người dùng mãn tính dễ bị kích ứng đường tiêu hóa trong ≤20% trường hợp. Sau khi phát hiện ra COX-2, người ta đã đề xuất rằng COX-1 được biểu hiện cấu thành là nguồn PG bảo vệ tế bào chủ yếu được hình thành bởi biểu mô GI. Bởi vì sự biểu hiện của nó được điều chỉnh bởi các cytokine và mitogens, COX-2 được cho là nguồn hình thành PG chủ yếu trong viêm và ung thư. Do đó, các chất ức chế chọn lọc COX-2 đã được phát triển dựa trên giả thuyết rằng chúng sẽ mang lại hiệu quả tương tự như tNSAID với khả năng dung nạp GI tốt hơn (FitzGerald và Patrono, 2001). Sáu chất ức chế COX-2 được thiết kế đặc biệt cho mục đích đó, coxib, ban đầu được chấp thuận sử dụng ở Hoa Kỳ. S. hoặc E. U. celecoxib, rofecoxib, valdecoxib và tiền chất của nó là parecoxib, etoricoxib và lumiracoxib. Hầu hết các coxib đã bị hạn chế nghiêm trọng trong việc sử dụng hoặc bị rút khỏi thị trường do hồ sơ tác dụng phụ của chúng. Celecoxib (CELEBREX) hiện là chất ức chế COX-2 duy nhất được cấp phép sử dụng ở Hoa Kỳ. S

+

Mức độ chọn lọc tương đối đối với ức chế COX-2 là lumiracoxib = etoricoxib > valdecoxib = rofecoxib ≫ celecoxib (Hình 34–1). Mặc dù có sự khác biệt về thứ bậc tương đối, tùy thuộc vào việc sàng lọc có được thực hiện bằng cách sử dụng các xét nghiệm enzyme, tế bào hoặc máu toàn phần được biểu hiện tái tổ hợp hay không, hầu hết các tNSAID đều thể hiện tính chọn lọc tương tự đối với việc ức chế hai loại enzyme này. Một số hợp chất, thường được coi là tNSAIDs—diclofenac, meloxicam và nimesulide (không có ở Hoa Kỳ. S. )—thể hiện tính chọn lọc đối với COX-2 gần với tính chọn lọc của celecoxib trong ống nghiệm (Hình 34–1) (Warner et al. , 1999; . Thật vậy, meloxicam đã đạt được sự chấp thuận ở một số quốc gia như một chất ức chế chọn lọc COX-2. Do đó, không nên xem tính chọn lọc đối với COX-2 như một danh mục tuyệt đối;

+++

Hấp thụ, phân phối và loại bỏ

+

hấp thụ. Hầu hết các NSAID được hấp thu nhanh chóng sau khi uống và nồng độ đỉnh trong huyết tương thường đạt được trong vòng 2-3 giờ. Tất cả các NSAID chọn lọc COX-2 đều được hấp thu tốt, nhưng nồng độ đỉnh đạt được với lumiracoxib và etoricoxib trong ∼1 giờ so với 2-4 giờ với các thuốc khác. Khả năng hòa tan kém trong nước của hầu hết các NSAID thường được phản ánh bằng sự gia tăng ít hơn tỷ lệ diện tích dưới đường cong (AUC) của đường cong nồng độ trong huyết tương – thời gian, do sự hòa tan không hoàn toàn, khi tăng liều. Lượng thức ăn đưa vào có thể làm chậm quá trình hấp thu và đôi khi làm giảm khả năng cung cấp của hệ thống (i. e. , fenoprofen, sulindac). Thuốc kháng axit, thường được kê đơn cho bệnh nhân điều trị bằng NSAID, có thể làm chậm, nhưng hiếm khi làm giảm, hấp thu. Hầu hết các nghiên cứu về tương tác được thực hiện với thuốc ức chế bơm proton cho thấy những thay đổi liên quan đến động học của NSAID khó xảy ra. Có rất ít thông tin liên quan đến sinh khả dụng đường uống tuyệt đối của nhiều NSAID, vì các giải pháp phù hợp để tiêm tĩnh mạch thường không có sẵn. Một số hợp chất (e. g. , diclofenac, nabumetone) thải trừ bước đầu hoặc thải trừ trước hệ thống. Acetaminophen được chuyển hóa ở mức độ nhỏ trong quá trình hấp thụ. Aspirin bắt đầu acetyl hóa tiểu cầu trong vòng vài phút sau khi đến vòng tuần hoàn trước hệ thống

Phân bổ. Hầu hết các NSAID liên kết rộng rãi với protein huyết tương (95-99%), thường là albumin. Liên kết với protein huyết tương thường phụ thuộc vào nồng độ (i. e. , naproxen, ibuprofen) và bão hòa ở nồng độ cao. Các điều kiện làm thay đổi nồng độ protein huyết tương có thể dẫn đến tăng tỷ lệ thuốc tự do với tác dụng độc hại tiềm ẩn. NSAID liên kết với protein cao có khả năng thay thế các loại thuốc khác, nếu chúng cạnh tranh cho cùng một vị trí liên kết. Hầu hết các NSAID được phân bố rộng rãi khắp cơ thể và dễ dàng thâm nhập vào các khớp bị viêm, mang lại nồng độ dịch khớp trong khoảng một nửa nồng độ trong huyết tương (i. e. , ibuprofen, naproxen, piroxicam). Một số chất tạo ra nồng độ thuốc hoạt dịch tương tự như (i. e. , indomethacin), hoặc thậm chí vượt quá (i. e. , tolmetin), nồng độ trong huyết tương. Hầu hết các NSAID đạt đủ nồng độ trong CNS để có tác dụng giảm đau trung tâm. Celecoxib đặc biệt ưa mỡ nên tích tụ trong mỡ và dễ dàng vận chuyển vào hệ thần kinh trung ương. Lumiracoxib có tính axit cao hơn các NSAID chọn lọc COX-2 khác, có thể tạo điều kiện thuận lợi cho sự tích tụ của nó tại các vị trí viêm. Nhiều NSAID được bán trên thị trường dưới dạng các công thức bôi tại chỗ trên các khớp bị viêm hoặc bị thương. Tuy nhiên, sự vận chuyển trực tiếp các NSAID bôi tại chỗ vào các mô và khớp bị viêm dường như là rất ít, và nồng độ có thể phát hiện được trong dịch khớp của một số thuốc (i. e. , diclofenac) sau khi sử dụng tại chỗ chủ yếu đạt được thông qua hấp thu qua da và tuần hoàn toàn thân

Loại bỏ. T1/2 huyết tương thay đổi đáng kể giữa các NSAID. Ví dụ, ibuprofen, diclofenac và acetaminophen có tốc độ thải trừ tương đối nhanh (t1/2 trong 1-4 giờ), trong khi piroxicam có thời gian thải trừ ∼50 giờ ở trạng thái ổn định, có thể tăng lên đến 75 giờ ở người cao tuổi. Các ước tính đã công bố về t1/2 của NSAID chọn lọc COX-2 khác nhau (2-6 giờ đối với lumiracoxib, 6-12 giờ đối với celecoxib và 20-26 giờ đối với etoricoxib). Tuy nhiên, nồng độ đỉnh trong huyết tương của lumiracoxib ở liều bán trên thị trường vượt quá đáng kể nồng độ cần thiết để ức chế COX-2, cho thấy t1/2 dược lực kéo dài. Chuyển hóa sinh học ở gan và bài tiết qua thận là con đường thải trừ chính của phần lớn NSAID. Một số có các chất chuyển hóa có hoạt tính (e. g. , fenbufen, nabumetone, axit meclofenamic, sulindac). Các con đường đào thải thường liên quan đến quá trình oxy hóa hoặc hydroxyl hóa (Bảng 34–1). Acetaminophen, ở liều điều trị, chỉ bị oxy hóa thành một phần nhỏ để tạo thành vết của chất chuyển hóa có hoạt tính cao, N-acetyl-p-benzoquinone imine (NAPQI). Tuy nhiên, khi dùng quá liều (thường >10 g acetaminophen), các con đường chuyển hóa chính bị bão hòa và nồng độ NAPQI gây độc cho gan có thể được hình thành (xem Chương 4 và 6). Hiếm khi, các NSAID khác cũng có thể phức tạp do nhiễm độc gan (e. g. , diclofenac, lumiracoxib). Một số NSAID hoặc chất chuyển hóa của chúng được glucuronid hóa hoặc liên hợp theo cách khác. Trong một số trường hợp, chẳng hạn như các dẫn xuất của axit propionic naproxen và ketoprofen, các chất chuyển hóa glucuronide có thể thủy phân trở lại để tạo thành thuốc mẹ có hoạt tính khi chất chuyển hóa không được loại bỏ hiệu quả do suy thận hoặc cạnh tranh bài tiết qua thận với các thuốc khác. Điều này có thể kéo dài đáng kể việc loại bỏ NSAID. NSAID thường không được loại bỏ bằng chạy thận nhân tạo do chúng gắn kết mạnh với protein huyết tương; . Nói chung, NSAID không được khuyến cáo trong bối cảnh bệnh gan hoặc thận tiến triển do tác dụng dược lực học bất lợi của chúng.

++

Vị trí nhảy đồ họa bảng

Bảng 34-1Phân loại và so sánh thuốc giảm đau không steroid

Xem bảng . . Tải xuống (. pdf)

Bảng 34-1 Phân loại và so sánh thuốc giảm đau không steroid

PHÂN LOẠI/ THUỐC (THAY THẾ) DƯỢC ĐỘNG HỌC LIỀU DÙNG NHẬN XÉT SO VỚI ASPIRINSalicylat Aspirin (acetyl ester)

Cpa đỉnh

Liên kết protein

chất chuyển hóab

t1/2c, điều trị

t1/2, liều độc

1 giờ

80-90%

axit salicylic

2-3 giờ

15-30 giờ

kháng tiểu cầu

Đau/sốt

Thấp khớp

Bọn trẻ

40-80 mg/ngày

325-650 mg mỗi 4-6 giờ

1 g mỗi 4-6 giờ

10 mg/kg mỗi 4-6 giờ

Ức chế COX-1 tiểu cầu vĩnh viễn (acetyl hóa)

Tác dụng phụ chính

GI, tăng thời gian chảy máu, quá mẫn

Tránh dùng cho trẻ sốt cấp tính

Diflunisal (defluoro-phenyl)

Đỉnh Cp

Liên kết protein

chất chuyển hóa

t1/2

2-3 giờ

99%

glucuronid

8-12 giờ

250-500 mg mỗi 8-12 giờ

Không chuyển hóa thành axit salicylic

Chất ức chế cạnh tranh COX

Bài tiết vào sữa mẹ

Tác dụng giảm đau và chống viêm mạnh gấp 4-5 lần

Tác dụng hạ sốt yếu hơn

Ít tác dụng phụ tiểu cầu và GI hơn

Dẫn xuất para-aminophenol Acetaminophen

Đỉnh Cp

Liên kết protein

chất chuyển hóa

30-60 phút

20-50%

liên hợp glucuronid (60%);

2 giờ

10-15 mg/kg mỗi 4 giờ (tối đa 5 liều/24 giờ)

Chất ức chế không đặc hiệu yếu ở liều thông thường

Hiệu lực có thể được điều chế bởi peroxit

Quá liều dẫn đến sản xuất chất chuyển hóa độc hại và hoại tử gan

Tác dụng giảm đau và hạ sốt tương đương

Tác dụng chống viêm, GI và tiểu cầu kém hơn aspirin ở liều 1000 mg/ngày

Các dẫn xuất của axit axetic Indomethacin (indole đã methyl hóa)

Đỉnh Cp

Liên kết protein

chất chuyển hóa

1-2 giờ

90%

O-khử methyl (50%);

2. 5 giờ

25 mg 2-3 lần/ngày; . nhức đầu vùng trán, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu;

chất chuyển hóa

t1/2

1-2 giờ;

Sulfone và liên hợp (30%);

7 giờ;

150-200 mg hai lần/ngày20% bị tác dụng phụ GI;

Đỉnh Cp

Liên kết protein

chất chuyển hóa t1/2

1 giờ

99%

chất chuyển hóa gan

7 giờ

200-400 mg 3-4 lần/ngàyMột số tính chọn lọc COX-2 trong ống nghiệm100 mg etodolac có hiệu quả tương tự như 650 mg aspirin, nhưng có thể được dung nạp tốt hơnTolmetin (dẫn xuất heteroaryl acetat)

Đỉnh Cp

Liên kết protein

chất chuyển hóa t1/2

20-60

99%

Bị oxy hóa thành axit cacboxylic/các dẫn xuất khác, sau đó liên hợp

5 giờ

400-600 mg 3 lần/ngày cho trẻ em (kháng viêm)20 mg/kg/ngày chia 3-4 lần

Thức ăn làm chậm và giảm hấp thu đỉnh

Có thể tồn tại lâu hơn trong dịch khớp để mang lại hiệu quả sinh học lâu hơn t1/2 trong huyết tương của nó

Hiệu quả tương tự;

Đỉnh Cp

Liên kết protein

chất chuyển hóa t1/2

30-60

99% liên hợp glucuronide (90%)

4-6 giờ

<65 years: 20 mg (orally), then 10 mg every 4-6 hours (not to exceed 40 mg/24 hours); >65 years: 10 mg every 4-6 hours (not to exceed 40 mg/24 hours)

Thường được dùng ngoài đường tiêu hóa (60 mg tiêm bắp, sau đó là 30 mg cứ sau 6 giờ, hoặc 30 mg tiêm tĩnh mạch cứ sau 6 giờ)

Có sẵn dưới dạng chế phẩm nhỏ mắt (0. 25%);

Giảm đau mạnh, kháng viêm kémDiclofenac (dẫn xuất phenylacetat)

Đỉnh Cp

Liên kết protein

chất chuyển hóa

2-3 giờ

99%

Glucuronide và sulfide (thận 65%, mật 35%)

1-2 giờ

50 mg 3 lần/ngày hoặc 75 mg 2 lần/ngày

Có sẵn dưới dạng gel bôi ngoài da, dung dịch nhỏ mắt và viên uống kết hợp với misoprostol

Hiệu ứng vượt qua đầu tiên;

Mạnh mẽ hơn;

Đỉnh Cp

Liên kết protein

chất chuyển hóa t1/2

2-4 giờ Cao Hợp chất chuyển hóa 3-hydroxy và 3-carboxyl (20% được tìm thấy trong phân)

3-4 giờ

Tải 500 mg, sau đó 250 mg cứ sau 6 giờ

Các trường hợp thiếu máu tán huyết bị cô lập

Có thể có một số hành động trung tâm

Hiệu quả tương tự;

Đỉnh Cp

Liên kết protein

chất chuyển hóa t1/2

0. 5-2 giờ

99%

Chuyển hóa ở gan;

2-3 giờ

50-100 mg 4-6/ngày (tối đa 400 mg/ngày)Hiệu quả tương tự; . S. Các dẫn xuất axit propionicKhông dung nạp một loại này không ngăn cản việc sử dụng một dẫn xuất propionate khác Thường dung nạp tốt hơnIbuprofenĐỉnh Cp

Liên kết protein

chất chuyển hóa t1/2

15-30 phút

99%

Liên hợp của các chất chuyển hóa hydroxyl và carboxyl

2-4 giờ

giảm đau

Chống viêm

200-400 mg cứ sau 4-6 giờ

300 mg/6-8 giờ hoặc 400-800 mg 3-4 lần/ngày

10-15% ngừng do tác dụng phụ

Liều dùng cho trẻ em. 5-10 mg/kg mỗi 6 giờ (tối đa. 40 mg/kg/ngày)

Chống viêm. 20-40 mg/kg/ngày chia làm 3-4 lần

Naproxen tương đương

Đỉnh Cp

Liên kết protein

chất chuyển hóa

t1/2

1 giờ

99% (ít hơn ở người cao tuổi)

6-demethyl và các chất chuyển hóa khác

14 giờ

250 mg 4 lần/ngày hoặc 500 mg 2 lần/ngày

Bọn trẻ. chống viêm

5 mg/kg hai lần/ngày

Hiệu quả chống viêm cao nhất có thể không được nhìn thấy cho đến 2-4 tuần sử dụng

Giảm liên kết với protein và bài tiết chậm làm tăng nguy cơ nhiễm độc ở người cao tuổi

Mạnh hơn trong ống nghiệm;

Đỉnh Cp

Liên kết protein

chất chuyển hóa

t1/2

2 giờ

99%

Glucuronide, chất chuyển hóa 4-OH

2 giờ

200 mg 4-6 lần/ngày;

Đỉnh Cp

Liên kết protein

chất chuyển hóa

t1/2

1-2 giờ

98%

liên hợp glucuronide

2 giờ

giảm đau

Chống viêm

25 mg 3-4 lần/ngày

50-75 mg

3-4 lần/ngày

30% phát triển tác dụng phụ (thường là GI, thường nhẹ)FlurbiprofenPeak Cp

Liên kết protein

chất chuyển hóa

t1/2

1-2 giờ

99%

Hydroxylat và liên hợp

6 tiếng

200-300 mg/ngày chia làm 2-4 liều Có sẵn dưới dạng 0. Dung dịch nhỏ mắt 03% Oxaprozin

Đỉnh Cp

Liên kết protein

chất chuyển hóa chính

t1/2

3-4 giờ

99%

Các chất oxy hóa và liên hợp glucuronide

40-60 giờ

600-1800 mg/ngàyT1/2 dài cho phép dùng hàng ngày;

Đỉnh Cp

Liên kết protein

chất chuyển hóa t1/2

3-5 giờ

99%

Hydroxylat và sau đó liên hợp

45-50 giờ

20 mg/ngàyCó thể ức chế kích hoạt bạch cầu trung tính, hoạt động của proteoglycanase, collagenaseEquipotent;

Liên kết protein

chất chuyển hóa

t1/2

5-10 giờ

99%

Hydroxyl hóa

15-20 giờ

7. 5-15 mg/ngàyMột số tính chọn lọc của COX-2, đặc biệt là ở liều lượng thấp hơnNabumetone (naphthyl alkanone)

Đỉnh Cp

Liên kết protein

chất chuyển hóa chính

t1/2

3-6 giờ

99%

O-demethyl hóa, sau đó liên hợp

24 giờ

500-1000 mg 1-2 lần/ngàyMột tiền chất, chuyển hóa nhanh thành axit 6-methoxy-2-naphthyl acetic;

Đỉnh Cp

Liên kết protein

chất chuyển hóa

t1/2

2-4 giờ

97%

Axit cacboxylic và liên hợp glucuronide

6-12 giờ

100 mg 1-2 lần/ngày

Chất nền cho CYP2C9;

Nên thận trọng khi dùng đồng thời với các chất ức chế CYP2C9 hoặc cơ chất của CYP2D6

Xem văn bản để biết tổng quan về chất ức chế COX-2

aThời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cp) sau một liều duy nhất. Nói chung, thức ăn làm chậm hấp thu nhưng không làm giảm nồng độ đỉnh. Phần lớn các NSAID trải qua quá trình chuyển hóa ở gan và các chất chuyển hóa được bài tiết qua nước tiểu. Các chất chuyển hóa chính hoặc con đường thải bỏ được liệt kê. cT1/2 điển hình được liệt kê cho liều điều trị; . d Giới hạn thông tin về liều lượng được cung cấp. Để biết thêm thông tin, hãy tham khảo văn bản và tài liệu thông tin sản phẩm. Tài liệu tham khảo bổ sung có thể được tìm thấy trong các phiên bản trước của sách giáo khoa này. CNS, hệ thống thần kinh trung ương;

+++

Sử dụng trị liệu

++

Tất cả các NSAID, bao gồm cả thuốc ức chế COX-2 chọn lọc, đều có tác dụng hạ sốt, giảm đau và chống viêm, ngoại trừ acetaminophen, là thuốc hạ sốt và giảm đau nhưng phần lớn không có hoạt tính chống viêm

++

viêm. NSAID tìm thấy ứng dụng lâm sàng chính của chúng như là chất chống viêm trong điều trị rối loạn cơ xương, chẳng hạn như viêm khớp dạng thấp và viêm xương khớp. Nói chung, NSAID cung cấp hầu hết các triệu chứng giảm đau và viêm liên quan đến bệnh và không được coi là DMARD. Một số thuốc NSAID được phê duyệt để điều trị viêm cột sống dính khớp và bệnh gút. Việc sử dụng NSAID cho các bệnh khớp nhẹ, cùng với nghỉ ngơi và vật lý trị liệu, nói chung là có hiệu quả. Khi các triệu chứng chỉ giới hạn ở tình trạng khó ngủ do đau hoặc cứng khớp đáng kể vào buổi sáng, một liều NSAID duy nhất được cung cấp vào ban đêm có thể đủ. Bệnh nhân mắc bệnh suy nhược hơn có thể không đáp ứng đầy đủ với liều điều trị đầy đủ của NSAID và có thể cần điều trị tích cực bằng thuốc bậc hai. Sự khác biệt đáng kể giữa các cá nhân và giữa các cá nhân trong đáp ứng lâm sàng đã được ghi nhận

++

Đau đớn. Khi được sử dụng làm thuốc giảm đau, những loại thuốc này thường chỉ có hiệu quả đối với cơn đau có cường độ thấp đến trung bình, chẳng hạn như đau răng. Mặc dù hiệu quả tối đa của chúng thường kém hơn nhiều so với opioid, nhưng NSAID không có tác dụng phụ không mong muốn của thuốc phiện đối với hệ thần kinh trung ương, bao gồm ức chế hô hấp và khả năng phát triển sự phụ thuộc về thể chất. Sử dụng đồng thời NSAID có thể giảm liều opioid cần thiết để kiểm soát cơn đau đầy đủ và giảm khả năng tác dụng phụ của opioid. NSAID không thay đổi nhận thức về các phương thức cảm giác khác ngoài cơn đau. Chúng đặc biệt hiệu quả khi tình trạng viêm đã gây ra sự nhạy cảm ngoại vi và/hoặc trung tâm của cảm giác đau. Do đó, đau sau phẫu thuật hoặc đau phát sinh do viêm, chẳng hạn như đau khớp, được kiểm soát tốt bởi NSAID, trong khi đau phát sinh từ tạng rỗng thường không thuyên giảm. Một ngoại lệ cho điều này là đau bụng kinh. Nội mạc tử cung giải phóng PGs trong thời kỳ kinh nguyệt có thể gây ra chuột rút nghiêm trọng và các triệu chứng khác của đau bụng kinh nguyên phát; . , 2003). Không có gì đáng ngạc nhiên, các chất ức chế chọn lọc COX-2 như rofecoxib và etoricoxib cũng có hiệu quả trong tình trạng này. NSAID thường được sử dụng như liệu pháp đầu tay để điều trị các cơn đau nửa đầu và có thể được kết hợp với các loại thuốc thứ hai, chẳng hạn như triptans (e. g. , TREXIMET, là sự kết hợp liều cố định của naproxen và sumatriptan), hoặc với thuốc chống nôn để giúp giảm buồn nôn liên quan. NSAID thiếu hiệu quả trong đau thần kinh

++

Sốt. Liệu pháp hạ sốt được dành riêng cho những bệnh nhân mà bản thân cơn sốt có thể gây hại và cho những người cảm thấy nhẹ nhõm đáng kể khi hạ sốt. Người ta biết rất ít về mối quan hệ giữa sốt và sự gia tăng các quá trình viêm nhiễm hoặc miễn dịch; . Quá trình bệnh của bệnh nhân có thể bị che khuất bởi việc giảm các triệu chứng và hạ sốt bằng cách sử dụng thuốc hạ sốt. NSAID làm giảm sốt trong hầu hết các trường hợp, nhưng không phải là sự thay đổi nhiệt độ theo nhịp sinh học hoặc tăng phản ứng khi tập thể dục hoặc tăng nhiệt độ môi trường xung quanh. Phân tích so sánh về tác động của tNSAID và chất ức chế chọn lọc COX-2 cho thấy rằng COX-2 là nguồn PG chủ yếu làm trung gian cho sự gia tăng nhiệt độ do sử dụng lipopolysacarit vi khuẩn (LPS) (McAdam et al. , 1999). Điều này phù hợp với hiệu quả lâm sàng hạ sốt của cả hai phân nhóm NSAID. Có vẻ hợp lý khi chọn một NSAID khởi phát nhanh để kiểm soát cơn sốt liên quan đến bệnh nhẹ ở người lớn

++

Hệ thống tuần hoàn của thai nhi. PG từ lâu đã được cho là có liên quan đến việc duy trì tính thông thoáng của ống động mạch và indomethacin, ibuprofen và các tNSAID khác đã được sử dụng ở trẻ sơ sinh để đóng ống động mạch không phù hợp. Ngược lại, truyền PGE2 duy trì sự thông thoáng của ống dẫn sữa sau khi sinh. Cả COX-1 và COX-2 dường như tham gia vào việc duy trì sự thông thoáng của ống động mạch ở bào thai cừu non (Clyman et al. , 1999), trong khi ở chuột COX-2 dường như đóng vai trò chủ đạo (Loftin et al. , 2002). Người ta không biết đồng dạng hoặc đồng dạng nào có liên quan đến việc duy trì sự ổn định của ống dẫn trứng trong tử cung ở người

+

Ở chuột, PGE2 duy trì trương lực tế bào cơ trơn ở ống động mạch thấp thông qua thụ thể kết hợp Gs EP4 làm tăng AMP tuần hoàn nội bào. Trong giai đoạn cuối của thai kỳ, sự biểu hiện ở phổi của một loại enzyme loại bỏ PGE2 khỏi máu, PG 15-OH dehydrogenase (PGDH), được điều chỉnh nhanh chóng (Coggins et al. , 2002). Khi mới sinh, nồng độ PGE2 trong máu giảm đáng kể do PGDH ở phổi và do PGE2 trong tuần hoàn tiếp xúc với enzyme này cùng với sự gia tăng lưu lượng máu ở phổi. Do giảm tín hiệu EP4, nồng độ AMP vòng nội bào trong ống động mạch giảm và tác dụng giãn mạch bị lấn át bởi tín hiệu co mạch, khởi đầu cho quá trình tu sửa. Tuy nhiên, có rất ít thông tin đáng ngạc nhiên về sinh lý ống dẫn sữa của con người và vai trò của PGDH vẫn được thiết lập ở người.

++

bảo vệ tim mạch. Uống aspirin kéo dài thời gian chảy máu. Ví dụ, một liều duy nhất 325 mg aspirin làm tăng khoảng gấp đôi thời gian chảy máu trung bình của người bình thường trong 4-7 ngày. Hiệu ứng này là do quá trình acetyl hóa COX tiểu cầu không hồi phục và hậu quả là ức chế chức năng tiểu cầu cho đến khi đủ số lượng tiểu cầu mới, không biến đổi được giải phóng từ megakaryocytes. Chính sự ức chế vĩnh viễn và hoàn toàn sự hình thành TxA2 tiểu cầu được cho là cơ sở cho tác dụng bảo vệ tim mạch của aspirin. Aspirin làm giảm nguy cơ biến cố mạch máu nghiêm trọng ở những bệnh nhân có nguy cơ cao (e. g. , những người bị nhồi máu cơ tim trước đó) từ 20-25%. Aspirin liều thấp (<100 mg/ngày), tương đối (nhưng không độc quyền) chọn lọc COX-1, cũng hiệu quả như liều cao hơn (e. g. , 325 mg/ngày) nhưng có liên quan đến nguy cơ mắc các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa thấp hơn. Tuy nhiên, aspirin liều thấp không có rủi ro. Các thử nghiệm đối chứng giả dược cho thấy aspirin làm tăng tỷ lệ xuất huyết tiêu hóa nghiêm trọng, phản ánh sự ức chế không chỉ thromboxane tiểu cầu mà còn giảm PGE2 và PGI2 trong biểu mô dạ dày. Nó cũng làm tăng tỷ lệ chảy máu nội sọ. Mặc dù lợi ích từ aspirin lớn hơn những rủi ro này trong trường hợp phòng ngừa thứ phát bệnh tim mạch, nhưng vấn đề có nhiều sắc thái hơn ở những bệnh nhân chưa bao giờ bị biến cố huyết khối nghiêm trọng (phòng ngừa tiên phát); . , 2005)

+

Do t1/2 tương đối ngắn và ức chế COX có hồi phục, hầu hết các tNSAID khác được cho là không đủ khả năng bảo vệ tim mạch, một quan điểm được hỗ trợ bởi hầu hết các phân tích dịch tễ học (García Rodríguez et al. , 2004). Dữ liệu cho thấy khả năng bảo vệ tim mạch bị mất khi kết hợp aspirin liều thấp với ibuprofen. Một ngoại lệ ở một số cá nhân có thể là naproxen. Mặc dù có sự khác biệt đáng kể giữa người với người, nhưng một nghiên cứu nhỏ gợi ý rằng sự ức chế tiểu cầu có thể được dự đoán trong suốt khoảng thời gian dùng thuốc ở một số người, chứ không phải tất cả, những người sử dụng naproxen (Capone et al. , 2005). Bằng chứng dịch tễ học về bảo vệ tim kém ấn tượng hơn; . Điều này sẽ phù hợp với sự không đồng nhất của phản ứng với naproxen. Việc phụ thuộc vào cơ sở dữ liệu theo toa có thể đã hạn chế khả năng của phương pháp này trong việc giải quyết câu hỏi một cách chính xác. Trong Thử nghiệm phòng ngừa chống viêm cho bệnh Alzheimer (Nhóm nghiên cứu ADAPT, 2008), naproxen có liên quan đến tỷ lệ biến cố tim mạch cao hơn so với celecoxib. Do đó, không nên dùng naproxen thay thế cho aspirin để bảo vệ tim mạch. NSAID chọn lọc COX-2 không có hoạt tính kháng tiểu cầu, vì tiểu cầu trưởng thành không biểu hiện COX-2

Sử dụng lâm sàng khác

Tế bào Mastocytosis toàn thân. Bệnh tế bào mast hệ thống là tình trạng có quá nhiều tế bào mast trong tủy xương, hệ thống lưới nội mô, hệ thống tiêu hóa, xương và da. Ở những bệnh nhân mắc bệnh mastocytosis toàn thân, PGD2, được giải phóng từ các tế bào mast với số lượng lớn, đã được phát hiện là chất trung gian chính của các đợt đỏ bừng, giãn mạch và hạ huyết áp nghiêm trọng; . Việc bổ sung aspirin hoặc ketoprofen đã giúp giảm đau (Worobec, 2000). Tuy nhiên, aspirin và tNSAID có thể gây thoái hóa tế bào mast, do đó nên thiết lập phong tỏa bằng thuốc đối kháng thụ thể histamin H1 và H2 trước khi bắt đầu dùng NSAID.

Khả năng dung nạp Niacin. Liều lượng lớn niacin (axit nicotinic) làm giảm mức cholesterol trong huyết thanh một cách hiệu quả, giảm lipoprotein mật độ thấp và tăng lipoprotein mật độ cao (xem Chương 31). Tuy nhiên, niacin được dung nạp kém vì nó gây đỏ bừng mặt. Sự đỏ bừng này chủ yếu là do giải phóng PGD2 từ da, chất này có thể bị ức chế khi điều trị bằng aspirin (Jungnickel và cộng sự. , 1997) và sẽ dễ bị ức chế tổng hợp PGD hoặc đối kháng với thụ thể DP1 của nó

Hội chứng Bartter. Hội chứng Bartter bao gồm một loạt các rối loạn hiếm gặp (tần suất ≤1/100.000 người) được đặc trưng bởi hạ kali máu, nhiễm kiềm chuyển hóa hạ clo huyết với huyết áp bình thường và tăng sản của bộ máy cạnh cầu thận. Mệt mỏi, yếu cơ, tiêu chảy và mất nước là những triệu chứng chính. Các biến thể khác biệt được gây ra bởi các đột biến trong chất đồng vận chuyển Na+-K+--2Cl−, kênh K+ ở đỉnh do ATP điều hòa, kênh Cl− cơ bản, protein (barttin) tham gia vào quá trình vận chuyển chất đồng vận chuyển và cảm ứng Ca2+ ngoại bào. . COX-2 ở thận được tạo ra và quá trình sinh tổng hợp PGE2 được tăng lên. Điều trị bằng indomethacin, kết hợp với bù kali và spironolactone, có liên quan đến việc cải thiện các triệu chứng và rối loạn sinh hóa. Các chất ức chế chọn lọc COX-2 cũng đã được sử dụng (Guay-Woodford, 1998)

Hóa trị ung thư. Phòng ngừa ung thư bằng hóa chất là một lĩnh vực trong đó tiềm năng sử dụng aspirin và/hoặc NSAID đang được điều tra tích cực. Các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy rằng việc sử dụng aspirin thường xuyên có liên quan đến việc giảm tới 50% nguy cơ ung thư ruột kết (Kune et al. , 2007). Những quan sát tương tự đã được thực hiện với việc sử dụng NSAID trong bệnh ung thư này và các bệnh ung thư khác (Harris et al. , 2005). NSAID đã được sử dụng ở những bệnh nhân mắc bệnh polyp tuyến thượng thận gia đình (FAP), một rối loạn di truyền được đặc trưng bởi nhiều polyp tuyến đại tràng phát triển trong thời niên thiếu và sự xuất hiện không thể tránh khỏi của ung thư ruột kết vào thập kỷ thứ sáu

Các nghiên cứu trên một số lượng nhỏ bệnh nhân trong thời gian theo dõi ngắn đã cho thấy giảm gánh nặng polyp khi sử dụng sulindac, celecoxib hoặc rofecoxib (Steinbach et al. , 2000; . , 2002; . , 2003). Celecoxib được phê duyệt như một chất hỗ trợ cho giám sát nội soi và phẫu thuật trong FAP dựa trên tính ưu việt trong một thử nghiệm ngắn hạn, có đối chứng với giả dược để ngăn ngừa/thoái lui polyp. Tuy nhiên, gần đây hơn, Thử nghiệm ngăn ngừa u tuyến với Celecoxib (APC) cho thấy giảm đáng kể tỷ lệ polyp tuyến ở những bệnh nhân có tiền sử u tuyến đại trực tràng khi dùng celecoxib liều cao (200 mg hai lần một ngày và 400 mg hai lần một ngày so với . , 2009). Thử nghiệm đã bị chấm dứt sớm vì 2. nguy cơ tim mạch tăng gấp 5 lần đối với bệnh nhân dùng 200 mg celecoxib ngày 2 lần và 3. Nguy cơ tăng gấp 4 lần đối với bệnh nhân dùng 400 mg hai lần một ngày (Solomon et al. , 2005). Tương tự, thử nghiệm Ngăn ngừa polyp tuyến lẻ ​​tẻ ở đại trực tràng (PreSAP) cho thấy giảm polyp với liều duy nhất hàng ngày 400 mg celecoxib (Arber et al. , 2006), được bù đắp bởi sự gia tăng nguy cơ tim mạch (Solomon et al. , 2006). Cuối cùng, thử nghiệm APPROVe 25 mg rofecoxib cho thấy giảm tỷ lệ polyp tuyến (Baron và cộng sự. , 2006) và sự gia tăng các biến cố bất lợi về tim mạch (Bresalier et al. , 2005; . , 2008) dẫn đến việc ngừng thử nghiệm và rút rofecoxib khỏi thị trường. Không có bằng chứng được kiểm soát để xác định xem liệu thuốc ức chế chọn lọc COX-2 có khác với tNSAID chọn lọc không COX-2 hoặc aspirin trong mức độ giảm polyp tuyến đại trực tràng ở bệnh nhân mắc FAP hay không. Tương tự như vậy, vẫn chưa biết liệu có lợi ích lâm sàng nào từ việc giảm. Tăng biểu hiện của COX-2 đã được báo cáo trong nhiều khối u biểu mô và trong một số trường hợp, mức độ biểu hiện có liên quan đến tiên lượng. Việc xóa hoặc ức chế COX-2 ức chế đáng kể sự hình thành polyp trong các mô hình di truyền của polyposis coli ở chuột. Mặc dù các kiểu hình trong các mô hình này không tái phát hoàn toàn bệnh ở người, nhưng việc loại bỏ COX-1 cũng có tác dụng tương tự. Suy đoán về cách hai COX có thể tương tác trong quá trình tạo khối u bao gồm khả năng các sản phẩm của COX-1 có thể tạo ra biểu hiện của COX-2. Tuy nhiên, bản chất của sự tương tác này chưa được hiểu rõ, cũng như hậu quả điều trị của nó.

Bệnh Alzheimer. Các nghiên cứu quan sát đã gợi ý rằng việc sử dụng NSAID, đặc biệt là ibuprofen, có liên quan đến việc giảm nguy cơ phát triển bệnh Alzheimer. Tuy nhiên, các nghiên cứu tiến cứu gần đây hơn, bao gồm một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, có kiểm soát so sánh celecoxib, naproxen và giả dược (ADAPT Research Group, 2008), đã không tìm thấy sự giảm đáng kể chứng mất trí nhớ Alzheimer khi sử dụng NSAID.

+++

Tác dụng phụ của liệu pháp Nsaid

++

Các tác dụng phụ thường gặp làm phức tạp quá trình điều trị bằng aspirin và NSAID được nêu trong Bảng 34–2. Tuổi thường tương quan với khả năng phát triển các phản ứng bất lợi nghiêm trọng đối với NSAID tăng lên, và cần thận trọng khi chọn liều khởi đầu thấp hơn cho bệnh nhân cao tuổi. NSAID được dán nhãn cảnh báo hộp đen liên quan đến rủi ro tim mạch và đặc biệt chống chỉ định sau phẫu thuật bắc cầu động mạch vành (CABG)

++

Vị trí nhảy đồ họa bảng

Bảng 34-2Các tác dụng phụ thường gặp và chung của NSAID

Xem bảng . . Tải xuống (. pdf)

Bảng 34-2 Các tác dụng phụ thường gặp và chung của NSAID

BIỂU HIỆN HỆ THỐNG GI

Đau bụng

buồn nôn

Bệnh tiêu chảy

chán ăn

Xói mòn/loét dạ dày

thiếu máu

xuất huyết tiêu hóa

thủng/tắc nghẽn

Tiểu cầu

ức chế kích hoạt tiểu cầu

Xu hướng bị bầm tím

Tăng nguy cơ xuất huyết

thận

Giữ muối và nước

Phù, suy giảm chức năng thận ở bệnh nhân thận/tim và xơ gan

Giảm hiệu quả của thuốc hạ huyết áp

Giảm hiệu quả của thuốc lợi tiểu

Giảm bài tiết urat (đặc biệt là với aspirin)

tăng kali máu

tim mạch

Đóng ống động mạch

nhồi máu cơ tim

Đột quỵ

huyết khối

thần kinh trung ương

Đau đầu

Chóng mặt

Chóng mặt

Sự hoang mang

Tăng thông khí (salicylat)

tử cung

kéo dài thời kỳ mang thai

ức chế lao động

quá mẫn cảm

viêm mũi vận mạch

Phù mạch thần kinh

hen suyễn

Mề đay

tuôn ra

Huyết áp thấp

Sốc

Tác dụng phụ giảm khi dùng NSAID chọn lọc COX-2. Ngoại trừ aspirin liều thấp

++

tiêu hóa. Các triệu chứng phổ biến nhất liên quan đến các loại thuốc này là tiêu hóa, bao gồm chán ăn, buồn nôn, khó tiêu, đau bụng và tiêu chảy. Những triệu chứng này có thể liên quan đến việc gây loét dạ dày hoặc ruột, ước tính xảy ra ở 15-30% người dùng thường xuyên. Loét có thể bao gồm từ những vết trợt nhỏ trên bề mặt cho đến thủng toàn bộ bề dày niêm mạc cơ. Có thể có một hoặc nhiều vết loét, và vết loét có thể không biến chứng hoặc phức tạp do chảy máu, thủng hoặc tắc nghẽn. Mất máu có thể diễn ra từ từ, dẫn đến thiếu máu theo thời gian hoặc cấp tính và đe dọa tính mạng. Nguy cơ còn tăng lên ở những người bị nhiễm vi khuẩn Helicobacter pylori, uống nhiều rượu hoặc các yếu tố nguy cơ khác gây tổn thương niêm mạc, bao gồm cả việc sử dụng đồng thời glucocorticoid. Mặc dù có ý kiến ​​cho rằng các tNSAID khác nhau đáng kể về xu hướng gây xói mòn và loét, điều này dựa trên các phân tích tổng quan về các nghiên cứu nhỏ và không đồng nhất, thường ở các liều duy nhất của từng tNSAID.

+

Các nghiên cứu so sánh quy mô lớn về tNSAID chưa được thực hiện và không có thông tin đáng tin cậy để đánh giá khả năng so sánh khả năng loét đường tiêu hóa khi dùng liều chống viêm của aspirin so với tNSAID. Do đó, hầu hết thông tin được lấy từ việc sử dụng các dấu hiệu thay thế hoặc từ các bộ dữ liệu dịch tễ học và gợi ý rằng nguy cơ tương đối đối với các biến cố đường tiêu hóa nghiêm trọng tăng khoảng 3 lần ở người dùng tNSAID so với người không sử dụng. Các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy rằng việc kết hợp aspirin liều thấp (để bảo vệ tim mạch) với các NSAID khác sẽ làm tăng khả năng xảy ra các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa (xem phần "Tương tác thuốc"). Tương tự như vậy, sự kết hợp của nhiều thuốc chống viêm không steroid và liều cao của một thuốc chống viêm không steroid đơn lẻ (bao gồm cả liều cao không phù hợp ở người cao tuổi) đã được phát hiện là làm tăng nguy cơ biến chứng loét lần lượt là 7 và 9 lần. Riêng tuổi >70 tăng khả năng biến chứng gần gấp 6 lần. Nguy cơ biến chứng loét tăng lên ở những bệnh nhân có vết loét không biến chứng (gấp 6 lần) hoặc có biến chứng (gấp 13) hoặc điều trị bằng thuốc đồng thời bao gồm warfarin (gấp 12), glucocorticoid (gấp 4) hoặc thuốc ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc . , 1991; . , 2003;

Các NSAID chọn lọc COX-2 ban đầu được thiết kế cho một chỉ định thích hợp, nhằm cải thiện sự an toàn trong điều trị cho những bệnh nhân có nguy cơ cao bị biến chứng đường tiêu hóa cần dùng tNSAID lâu dài—dân số <5% người dùng tNSAID (Dai et al. , 2005). Tuy nhiên, hành vi kê đơn đã thay đổi theo thời gian và hơn một phần ba số bệnh nhân có nguy cơ mắc các biến cố đường tiêu hóa thấp nhất đã nhận được thuốc ức chế COX-2 vào năm 2002. Nghịch lý thay, tỷ lệ các biến cố bất lợi trên đường tiêu hóa đã giảm mạnh trong dân số trước khi coxib được đưa vào sử dụng—thuốc được phát triển để giảm nguy cơ biến chứng đường tiêu hóa nghiêm trọng, có lẽ phản ánh việc ngừng sử dụng aspirin liều cao như một thuốc chống . Tất cả các chất ức chế COX-2 chọn lọc đều ít gây loét dạ dày qua nội soi hơn so với các liều tNSAID có hiệu quả tương đương (Deeks et al. , 2002). Một cuộc thảo luận chi tiết hơn về chủ đề này có thể được tìm thấy trong ấn bản trước của sách giáo khoa này

Tổn thương dạ dày do NSAID có thể được gây ra bởi ít nhất hai cơ chế riêng biệt (xem Chương 33). Sự ức chế COX-1 trong các tế bào biểu mô dạ dày làm giảm các PG bảo vệ tế bào niêm mạc, đặc biệt là PGI2 và PGE2. Những eicosanoid này ức chế sự tiết axit của dạ dày, tăng cường lưu lượng máu đến niêm mạc và thúc đẩy quá trình tiết chất nhầy bảo vệ tế bào trong ruột. Sự ức chế tổng hợp PGI2 và PGE2 có thể khiến dạ dày dễ bị tổn thương hơn và có thể xảy ra khi dùng aspirin hoặc NSAID đường uống, đường tiêm hoặc thẩm thấu qua da. Có một số bằng chứng cho thấy COX-2 cũng góp phần hình thành các PG này bởi biểu mô dạ dày của con người; . , 1997). Điều này có thể phản ánh một phần sự suy yếu của sự hình thành mạch bởi các chất ức chế (Jones et al. , 1999). Thật vậy, việc loại bỏ hoặc ức chế ngẫu nhiên cả COX-1 và COX-2 dường như là cần thiết để tái tạo bệnh dạ dày do NSAID gây ra ở chuột, và có một số bằng chứng về bệnh lý dạ dày khi chỉ ức chế hoặc loại bỏ COX-2 kéo dài (Sigthorsson et . , 2002). Một cơ chế khác mà NSAID hoặc aspirin có thể gây loét là do kích ứng tại chỗ do thuốc dùng đường uống tiếp xúc với niêm mạc dạ dày. Kích ứng tại chỗ cho phép axit khuếch tán ngược vào niêm mạc dạ dày và gây tổn thương mô. Tuy nhiên, tỷ lệ tác dụng phụ trên đường tiêu hóa không giảm đáng kể bằng các công thức làm giảm sự tiếp xúc của thuốc với niêm mạc dạ dày, chẳng hạn như lớp phủ ruột hoặc dung dịch sủi bọt, cho thấy rằng sự đóng góp của kích ứng trực tiếp vào nguy cơ tổng thể là nhỏ. Cũng có thể là thế hệ nâng cao của các sản phẩm LOX (e. g. , LTs) góp phần gây loét ở bệnh nhân điều trị bằng NSAID

Sử dụng đồng thời chất tương tự PGE1, misoprostol hoặc thuốc ức chế bơm proton (PPI) kết hợp với NSAID có thể có lợi trong việc ngăn ngừa loét tá tràng và dạ dày (Rostom et al. , 2002)

Một số nhóm đã gắn các nhóm không hiến tặng vào NSAID và aspirin với hy vọng giảm tỷ lệ tác dụng phụ. Lợi ích có thể đạt được bằng cách loại bỏ sự ức chế hình thành mạch của tNSAID trong quá trình chữa lành vết loét, như đã quan sát thấy ở loài gặm nhấm (Ma et al. , 2002); . Tương tự, LT có thể tích lũy khi có sự ức chế COX và có một số bằng chứng ở loài gặm nhấm cho thấy sự kết hợp ức chế LOX-COX có thể là một chiến lược hữu ích

++

tim mạch. NSAID chọn lọc COX-2 được phát triển để cải thiện tính an toàn của liệu pháp chống viêm trên đường tiêu hóa ở những bệnh nhân có nguy cơ cao bị biến chứng đường tiêu hóa. Tuy nhiên, các thử nghiệm đối chứng giả dược với ba hợp chất có cấu trúc khác biệt—celecoxib, valdecoxib (đã ngừng sử dụng) và rofecoxib (đã ngừng sử dụng)—cho thấy sự gia tăng tỷ lệ nhồi máu cơ tim, đột quỵ và huyết khối (Bresalier et al. , 2005; . , 2005; . , 2006). Nguy cơ dường như cũng mở rộng đến những tNSAID cũ hơn, vốn khá chọn lọc đối với COX-2, chẳng hạn như diclofenac, meloxicam và nimesulide (Grosser et al. , 2006). Các cơ quan quản lý ở U. S, E. U. , và Úc đã kết luận rằng tất cả các NSAID đều có khả năng làm tăng nguy cơ đau tim và đột quỵ

+

Nguy cơ tim mạch được giải thích hợp lý là do sự suy giảm của prostanoids phụ thuộc COX-2 được hình thành trong mạch máu và thận (Grosser et al. , 2006). PGI2 trong mạch máu hạn chế ảnh hưởng của các kích thích tạo huyết khối và xơ vữa, và PGI2 và PGE2 ở thận được hình thành bởi COX-2 góp phần cân bằng nội môi áp lực động mạch (xem Chương 33). Việc xóa di truyền của thụ thể PGI2, IP, ở chuột làm tăng phản ứng tạo huyết khối đối với tổn thương nội mô, đẩy nhanh quá trình tạo xơ vữa thực nghiệm, tăng sinh mạch máu và thêm vào tác dụng của các kích thích tăng huyết áp (Cheng và cộng sự. , 2002; . , 2004; Kobayashi et al. , 2004; . , 2006). Xóa hoặc ức chế gen COX-2 làm tăng tốc độ phản ứng với các kích thích huyết khối và tăng huyết áp. Cùng với nhau, các cơ chế này sẽ làm thay đổi nguy cơ tim mạch ở người, vì sự ức chế COX-2 ở người làm giảm tổng hợp PGI2 (Catella-Lawson et al. , 1999; . , 1999). Thật vậy, một đột biến IP của con người, làm gián đoạn tín hiệu của nó, có liên quan đến việc tăng nguy cơ tim mạch (Arehart et al. , 2008)

Bệnh nhân có nguy cơ cao mắc bệnh tim mạch hoặc huyết khối có khả năng đặc biệt dễ bị các biến cố bất lợi về tim mạch khi dùng NSAID. Điều này bao gồm những bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp, vì nguy cơ nhồi máu cơ tim tương đối tăng ở những bệnh nhân này so với những bệnh nhân bị viêm xương khớp hoặc không bị viêm khớp. Nguy cơ dường như được quyết định bởi các yếu tố ảnh hưởng đến việc tiếp xúc với thuốc, chẳng hạn như liều lượng, t1/2, mức độ chọn lọc COX-2, hiệu lực và thời gian điều trị. Vì vậy, nên kê đơn liều thấp nhất có thể trong thời gian ngắn nhất có thể. NSAID có tính chọn lọc đối với COX-2 nên được dành riêng cho bệnh nhân có nguy cơ cao bị biến chứng đường tiêu hóa

++

Biến cố bất lợi về huyết áp, thận và mạch máu. NSAID và chất ức chế COX-2 có liên quan đến các tác dụng phụ ở thận và mạch máu. NSAID ít ảnh hưởng đến chức năng thận hoặc huyết áp ở người bình thường. Tuy nhiên, ở những bệnh nhân bị suy tim sung huyết, xơ gan, bệnh thận mãn tính, giảm thể tích tuần hoàn và các trạng thái kích hoạt khác của hệ thống giao cảm-thượng thận hoặc renin-angiotensin, sự hình thành PG trở nên quan trọng trong các hệ thống mô hình và ở người. NSAID có liên quan đến việc mất khả năng ức chế do PG gây ra đối với cả tái hấp thu Cl− và hoạt động của hormone chống bài niệu, dẫn đến giữ muối và nước

+

Các thí nghiệm trên chuột cho rằng COX-2 tạo ra PGs giãn mạch (PGE2 và PGI2) làm tăng khả năng tỷ lệ biến chứng tăng huyết áp (khởi phát mới hoặc kiểm soát xấu đi) do NSAID gây ra ở bệnh nhân có thể tương quan với mức độ ức chế COX . , 2002). Việc xóa các thụ thể cho cả PGI2 và PGE2 làm tăng huyết áp ở chuột, tích hợp một cách cơ học tăng huyết áp với khuynh hướng huyết khối. Mặc dù giả thuyết này chưa bao giờ được giải quyết trực tiếp, nhưng các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy các biến chứng tăng huyết áp xảy ra phổ biến hơn ở những bệnh nhân được điều trị bằng coxib so với tNSAIDs.

NSAID thúc đẩy tái hấp thu K+ do giảm khả năng cung cấp Na+ tại các vị trí ống lượn xa và ức chế bài tiết renin do PG gây ra. Tác dụng thứ hai có thể giải thích một phần cho tính hữu ích của NSAID trong điều trị hội chứng Bartter (xem "Hội chứng Bartter")

++

Thuốc giảm đau bệnh thận. Bệnh thận do thuốc là tình trạng suy thận tiến triển từ từ, khả năng cô đặc của ống thận giảm, đái mủ vô khuẩn. Các yếu tố rủi ro là việc sử dụng kết hợp NSAID liều cao kéo dài và nhiễm trùng đường tiết niệu thường xuyên. Nếu được phát hiện sớm, việc ngừng sử dụng NSAID cho phép phục hồi chức năng thận

++

Mang thai và cho con bú. Trong vài giờ trước khi sinh, có sự khởi phát biểu hiện COX-2 trong nội mạc tử cung và mức độ PGE2 và PGF2α tăng rõ rệt trong nội mạc tử cung khi chuyển dạ (Slater et al. , 2002). Kéo dài thời kỳ mang thai bằng NSAID đã được chứng minh trong các hệ thống mô hình và ở người. Một số NSAID, đặc biệt là indomethacin, đã được sử dụng ngoài hướng dẫn để chấm dứt chuyển dạ sinh non. Tuy nhiên, việc sử dụng này có liên quan đến việc đóng ống động mạch và suy giảm tuần hoàn của thai nhi trong tử cung, đặc biệt là ở thai nhi trên 32 tuần tuổi thai. Các chất ức chế chọn lọc COX-2 đã được sử dụng ngoài hướng dẫn làm thuốc giảm co; . Cuối cùng, việc sử dụng NSAID và aspirin vào cuối thai kỳ có thể làm tăng nguy cơ xuất huyết sau sinh. Do đó, mang thai, đặc biệt là gần đủ tháng, là một chống chỉ định tương đối đối với việc sử dụng tất cả các NSAID. Ngoài ra, việc sử dụng chúng phải được cân nhắc với nguy cơ tiềm ẩn đối với thai nhi, ngay cả trong trường hợp chuyển dạ sớm và đặc biệt là trong trường hợp tăng huyết áp do mang thai (Duley et al. , 2004)

++

quá mẫn cảm. Một số cá nhân có biểu hiện quá mẫn cảm với aspirin và NSAID, được biểu hiện bằng các triệu chứng từ viêm mũi vận mạch, nổi mề đay toàn thân và hen phế quản đến phù thanh quản, co thắt phế quản, đỏ bừng, hạ huyết áp và sốc. Không dung nạp aspirin là chống chỉ định điều trị với bất kỳ NSAID nào khác vì nhạy cảm chéo có thể gây ra phản ứng đe dọa tính mạng gợi nhớ đến sốc phản vệ. Mặc dù giống với sốc phản vệ, nhưng phản ứng này dường như không có bản chất miễn dịch

+

Mặc dù ít phổ biến hơn ở trẻ em, sự nhạy cảm chéo này có thể xảy ra ở 10-25% bệnh nhân hen suyễn, polyp mũi hoặc nổi mề đay mãn tính và ở 1% người khỏe mạnh. Nó được kích thích bởi aspirin liều thấp (<80 mg) và dường như liên quan đến sự ức chế COX. Độ nhạy chéo kéo dài đến các salicylat khác, NSAID có cấu trúc không giống nhau và hiếm khi là acetaminophen (xem phần "Tác dụng ngoại ý" trong phần "Acetaminophen"). Điều trị quá mẫn với aspirin cũng tương tự như điều trị các phản ứng quá mẫn nghiêm trọng khác, với sự hỗ trợ của chức năng cơ quan quan trọng và sử dụng epinephrine. Quá mẫn cảm với aspirin có liên quan đến sự gia tăng sinh tổng hợp LT, có lẽ phản ánh sự chuyển hướng chuyển hóa AA thành LOX. Thật vậy, kết quả ở một số ít bệnh nhân cho thấy rằng việc phong tỏa 5-LOX bằng thuốc zileuton hoặc sử dụng thuốc đối kháng thụ thể LT ngoài hướng dẫn có thể cải thiện các triệu chứng và dấu hiệu không dung nạp aspirin, mặc dù không hoàn toàn.

++

Kháng Aspirin. Tất cả các dạng thất bại điều trị bằng aspirin được gọi chung là kháng aspirin. Mặc dù điều này đã thu hút nhiều sự chú ý, nhưng có rất ít thông tin liên quan đến sự phổ biến của một tình trạng kháng aspirin đặc hiệu, ổn định hoặc các cơ chế chính xác có thể truyền tải "sự kháng thuốc" này. " Các biến thể di truyền của COX-1 đồng phân ly với kháng thuốc đã được mô tả, nhưng mối liên hệ với kết quả lâm sàng không rõ ràng

++

Hội chứng Reye. Do có thể có mối liên quan với hội chứng Reye, aspirin và các salicylat khác bị chống chỉ định ở trẻ em và thanh niên <20 tuổi bị sốt do bệnh do virus. Hội chứng Reye, một bệnh nghiêm trọng và thường gây tử vong, được đặc trưng bởi sự khởi phát cấp tính của bệnh não, rối loạn chức năng gan và thâm nhiễm mỡ ở gan và các phủ tạng khác (Glasgow và Middleton, 2001). Nguyên nhân và sinh lý bệnh không rõ ràng, cũng như không rõ liệu có tồn tại mối quan hệ nhân quả giữa aspirin và hội chứng Reye hay không (Schror, 2007). Tuy nhiên, bằng chứng dịch tễ học về mối liên quan giữa việc sử dụng aspirin và hội chứng Reye dường như đủ thuyết phục rằng việc dán nhãn aspirin và các loại thuốc có chứa aspirin để chỉ ra nguy cơ mắc hội chứng Reye ở trẻ em được bắt buộc lần đầu tiên vào năm 1986 và được mở rộng sang bismuth subsalicylate vào năm 2004. Kể từ đó, việc sử dụng aspirin ở trẻ em đã giảm đáng kể và hội chứng Reye gần như biến mất. Acetaminophen không liên quan đến hội chứng Reye và là thuốc được lựa chọn để hạ sốt ở trẻ em, thanh thiếu niên và thanh niên

++

Dùng đồng thời NSAID và Aspirin liều thấp. Nhiều bệnh nhân kết hợp tNSAID hoặc thuốc ức chế COX-2 với aspirin liều thấp "bảo vệ tim mạch". Các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy liệu pháp phối hợp này làm tăng đáng kể khả năng xảy ra các biến cố bất lợi trên đường tiêu hóa so với chỉ dùng riêng từng loại NSAID.

+

Việc chiếm trước vị trí hoạt động của tiểu cầu COX-1 bởi tNSAID ibuprofen thường được tiêu thụ sẽ cản trở việc aspirin tiếp cận Ser 529 mục tiêu của nó và ngăn chặn sự ức chế không hồi phục chức năng tiểu cầu (Catella-Lawson et al. , 2001). Các nghiên cứu dịch tễ học đã cung cấp dữ liệu mâu thuẫn về việc liệu điều này có ảnh hưởng xấu đến kết quả lâm sàng hay không, nhưng chúng thường bị hạn chế bởi việc sử dụng cơ sở dữ liệu kê đơn để kiểm tra sự tương tác giữa hai nhóm thuốc thường được mua mà không cần kê đơn. Bằng chứng hỗ trợ cho sự tương tác này đã được quan sát thấy khi so sánh những bệnh nhân được điều trị bằng ibuprofen có và không dùng aspirin trong hai nghiên cứu kết quả coxib (LỚP và MỤC TIÊU), nhưng các thử nghiệm không đủ sức để giải quyết câu hỏi này một cách dứt khoát. Về lý thuyết, tương tác này không nên xảy ra với các chất ức chế COX-2 chọn lọc, vì tiểu cầu của người trưởng thành thiếu COX-2. Tuy nhiên, lợi thế an toàn GI của NSAID chọn lọc COX-2 bị mất khi chúng được kết hợp với aspirin liều thấp

+++

Tương tác thuốc

++

Thuốc ức chế men chuyển (ACE) hoạt động, ít nhất là một phần, bằng cách ngăn chặn sự phân hủy kinin kích thích sản xuất PG. Do đó, điều hợp lý là NSAID có thể làm giảm hiệu quả của thuốc ức chế men chuyển bằng cách ngăn chặn việc sản xuất PGs giãn mạch và natriuretic. Do tăng kali máu, sự kết hợp giữa NSAID và thuốc ức chế men chuyển cũng có thể gây ra nhịp tim chậm rõ rệt dẫn đến ngất, đặc biệt ở người cao tuổi và bệnh nhân tăng huyết áp, đái tháo đường hoặc bệnh tim thiếu máu cục bộ. Corticosteroid và SSRI có thể làm tăng tần suất hoặc mức độ nghiêm trọng của các biến chứng đường tiêu hóa khi kết hợp với NSAID. NSAID có thể làm tăng nguy cơ chảy máu ở những bệnh nhân dùng warfarin vì hầu hết tất cả các tNSAID đều ức chế chức năng tiểu cầu bình thường tạm thời trong khoảng thời gian dùng thuốc và vì một số NSAID cũng làm tăng nồng độ warfarin bằng cách can thiệp vào quá trình chuyển hóa của nó; . Nhiều NSAID liên kết cao với protein huyết tương và do đó có thể thay thế các thuốc khác khỏi vị trí gắn kết của chúng. Những tương tác như vậy có thể xảy ra ở những bệnh nhân dùng salicylat hoặc NSAID khác cùng với warfarin, thuốc hạ đường huyết sulfonylurea hoặc methotrexate; . Bệnh nhân dùng lithium nên được theo dõi vì một số NSAID (e. g. , piroxicam) có thể làm giảm sự bài tiết qua thận của thuốc này và dẫn đến độc tính, trong khi những thuốc khác có thể làm giảm nồng độ lithium (e. g. , sulindac)

+++

Chỉ định và Vấn đề Nhi khoa và Lão khoa

++

Công dụng trị liệu ở trẻ em. Các chỉ định điều trị cho việc sử dụng NSAID ở trẻ em bao gồm sốt, đau nhẹ, đau sau phẫu thuật và các rối loạn viêm nhiễm, chẳng hạn như viêm khớp vị thành niên và bệnh Kawasaki. Viêm liên quan đến xơ nang đã nổi lên như một chỉ định tiềm năng cho việc sử dụng NSAID ở trẻ em (Konstan và cộng sự. , 1995); . Việc lựa chọn thuốc cho trẻ em bị hạn chế đáng kể;

++

Kawasaki Disease. Aspirin thường được tránh sử dụng ở trẻ em do khả năng liên quan đến hội chứng Reye (xem "Hội chứng Reye"). Tuy nhiên, aspirin liều cao (30-100 mg/kg/ngày) được sử dụng để điều trị cho trẻ em trong giai đoạn cấp tính của bệnh Kawasaki, sau đó là liệu pháp kháng tiểu cầu liều thấp trong giai đoạn bán cấp. Aspirin được cho là làm giảm khả năng hình thành chứng phình động mạch do hậu quả của viêm mạch, đặc biệt là ở động mạch vành. Các nghiên cứu ngẫu nhiên nhỏ không chỉ ra một cách thuyết phục liệu aspirin có mang lại lợi ích ngoài phương pháp điều trị tiêu chuẩn bệnh Kawasaki bằng globulin miễn dịch tiêm tĩnh mạch hay không (Baumer và cộng sự. , 2006)

+

Dược động học ở trẻ em. Mặc dù đã thừa nhận rằng sự khác biệt phụ thuộc vào tuổi về thời gian làm rỗng dạ dày, khả năng liên kết với protein huyết tương và chuyển hóa oxy hóa ở gan ảnh hưởng đến dược động học của NSAID ở trẻ em, các khuyến cáo về liều lượng thường dựa trên phép ngoại suy dữ liệu dược động học từ người lớn. Phần lớn các nghiên cứu dược động học được thực hiện ở trẻ em liên quan đến bệnh nhân > 2 tuổi, thường cung cấp không đủ dữ liệu để lựa chọn liều ở trẻ nhỏ. Ví dụ, dược động học của NSAID được sử dụng phổ biến nhất ở trẻ em, acetaminophen, khác nhau đáng kể giữa giai đoạn sơ sinh và trẻ lớn hơn hoặc người lớn. Sinh khả dụng toàn thân của các công thức acetaminophen trực tràng ở trẻ sơ sinh và trẻ sinh non cao hơn ở bệnh nhân lớn tuổi. Độ thanh thải acetaminophen giảm ở trẻ sơ sinh non tháng có thể do hệ thống liên hợp glucuronide chưa trưởng thành của chúng (sulphat hóa là con đường chuyển hóa sinh học chính ở độ tuổi này). Do đó, cần kéo dài khoảng cách giữa các liều acetaminophen (8-12 giờ) hoặc giảm liều hàng ngày để tránh tích tụ và gây độc cho gan. Loại bỏ aspirin cũng bị chậm lại ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ so với người lớn có nguy cơ tích lũy

Bệnh cũng có thể ảnh hưởng đến việc sử dụng NSAID ở trẻ em. Ví dụ, nồng độ huyết tương của ibuprofen giảm và độ thanh thải tăng (∼80%) ở trẻ em bị xơ nang. Điều này có thể liên quan đến bệnh lý GI và gan liên quan đến bệnh này. Động học của aspirin bị thay đổi rõ rệt trong giai đoạn sốt của bệnh thấp khớp hoặc viêm mạch Kawasaki. Việc giảm albumin huyết thanh liên quan đến các tình trạng này làm tăng nồng độ salicylate tự do, có thể bão hòa bài tiết qua thận và dẫn đến tích lũy salicylate đến mức độc hại. Ngoài việc giảm liều, việc theo dõi thuốc miễn phí có thể được đảm bảo trong những tình huống này

Dược động học ở người cao tuổi. Những thay đổi sinh lý trong hấp thu, phân phối và thải trừ ở bệnh nhân lớn tuổi có thể ảnh hưởng đến dược động học của hầu hết các loại thuốc, bao gồm cả NSAID. Các bệnh trùng hợp có thể làm phức tạp thêm việc dự đoán phản ứng với thuốc. Độ thanh thải của nhiều NSAID giảm ở người cao tuổi do những thay đổi trong quá trình chuyển hóa ở gan. Đặc biệt là các NSAID có t1/2 dài và chuyển hóa chủ yếu là oxy hóa (i. e. , piroxicam, tenoxicam, celecoxib) có nồng độ cao trong huyết tương ở bệnh nhân lớn tuổi. Ví dụ, nồng độ trong huyết tương sau cùng một liều celecoxib có thể tăng cao gấp 2 lần ở bệnh nhân >65 tuổi so với bệnh nhân <50 tuổi (U. S. Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm, 2001), đảm bảo điều chỉnh liều cẩn thận. Khả năng liên kết với thuốc của albumin huyết tương giảm đi ở những bệnh nhân lớn tuổi và có thể dẫn đến nồng độ NSAID không liên kết cao hơn. Nồng độ naproxen tự do, e. g. , tăng rõ rệt ở bệnh nhân lớn tuổi, mặc dù nồng độ toàn phần trong huyết tương về cơ bản không thay đổi. Bệnh nhân lớn tuổi dễ bị biến chứng đường tiêu hóa hơn có thể là do giảm khả năng bảo vệ niêm mạc dạ dày và do nồng độ NSAID toàn phần và/hoặc tự do tăng cao. Nói chung, nên bắt đầu hầu hết các NSAID với liều thấp ở người cao tuổi và chỉ tăng liều nếu hiệu quả điều trị không đủ.

+

TÍNH CHẤT CỤ THỂ CỦA CÁC NSAIDS CÁ NHÂN

Tải xuống phần PDF

Nghe

+++

++

Các thuộc tính chung của tNSAID (bao gồm aspirin và acetaminophen) và NSAID chọn lọc COX-2 đã được xem xét trong phần trước, "Thuốc chống viêm không steroid. " Trong phần sau, các đặc điểm quan trọng của các chất riêng lẻ sẽ được thảo luận. NSAID được phân nhóm theo tính tương đồng về mặt hóa học (Hình 34–1)

+

ASPIRIN VÀ CÁC SALICYLATE KHÁC

Tải xuống phần PDF

Nghe

+++

++

Dù có nhiều loại thuốc mới ra đời nhưng aspirin vẫn là thuốc giảm đau, hạ sốt, chống viêm được tiêu thụ nhiều nhất và là tiêu chuẩn để so sánh, đánh giá các thuốc khác. Aspirin là thuốc giảm đau phổ biến nhất trong gia đình;

+

Hoá học. Axit salicylic (axit orthohydroxybenzoic) gây kích ứng đến mức chỉ có thể sử dụng bên ngoài; . Chúng bao gồm hai loại lớn, cụ thể là este của axit salicylic thu được từ sự thay thế trong nhóm carboxyl và este salicylat của axit hữu cơ, trong đó nhóm carboxyl được giữ lại và sự thay thế được thực hiện trong nhóm hydroxyl. Ví dụ, aspirin là một este của axit axetic. Ngoài ra còn có muối natri, magie, cholin của axit salicylic. Các mối quan hệ hóa học có thể được nhìn thấy từ các công thức cấu trúc được thể hiện trong Hình 34–3. Sự thay thế các nhóm carboxyl hoặc hydroxyl làm thay đổi hiệu lực hoặc độc tính của salicylat. Vị trí ortho của nhóm hydroxyl là một đặc điểm quan trọng đối với hoạt động của salicylat. Tác dụng của các thế đơn giản trên vòng benzen đã được nghiên cứu rộng rãi. Một dẫn xuất difluorophenyl, diflunisal, cũng có sẵn để sử dụng trong lâm sàng

++

Hình 34–3

Cấu trúc hóa học của các dẫn xuất axit salicylic

Vị trí nhảy đồ họa

Xem kích thước đầy đủ . . Tải trang trình bày xuống (. ppt)

+++

Cơ chế hoạt động

+

Salicylat thường hoạt động nhờ hàm lượng axit salicylic. Tác dụng của aspirin phần lớn là do khả năng acetyl hóa protein của nó, như được mô tả trong "Sự ức chế Cyclooxygenase không thể đảo ngược của Aspirin", mặc dù nồng độ aspirin cao dẫn đến nồng độ axit salicylic trong huyết tương có thể điều trị được. Ngoài tác dụng của chúng đối với quá trình sinh tổng hợp PG (xem phần NSAID và Chương 33), cơ chế hoạt động của salicylat trong bệnh thấp khớp cũng có thể liên quan đến tác động lên các quá trình miễn dịch và tế bào khác ở trung mô và mô liên kết. Người ta đã chú ý đến khả năng ức chế nhiều loại phản ứng kháng nguyên-kháng thể của salicylat. Chúng bao gồm ức chế sản xuất kháng thể, ức chế tổng hợp kháng nguyên-kháng thể và giải phóng histamin do kháng nguyên gây ra. Salicylat cũng tạo ra sự ổn định không đặc hiệu của tính thấm mao mạch trong quá trình xúc phạm miễn dịch. Nồng độ salicylat cần thiết để tạo ra các tác dụng này cao và mối quan hệ của các tác dụng này với hiệu quả chống thấp khớp của salicylat là không rõ ràng. Salicylat cũng có thể ảnh hưởng đến quá trình trao đổi chất của mô liên kết và những tác động này có thể liên quan đến hoạt động chống viêm của chúng. Ví dụ, salicylat có thể ảnh hưởng đến thành phần, quá trình sinh tổng hợp hoặc chuyển hóa của mucopolysacarit mô liên kết trong chất nền tạo ra các rào cản đối với sự lây lan của nhiễm trùng và viêm

+++

Hấp thụ, phân phối và loại bỏ

+

hấp thụ. Salicylat ăn vào bằng đường uống được hấp thu nhanh chóng, một phần từ dạ dày nhưng chủ yếu từ phần trên của ruột non. Nồng độ đáng kể được tìm thấy trong huyết tương trong <30 phút; . Tốc độ hấp thu được xác định bởi nhiều yếu tố, đặc biệt là tốc độ tan rã và hòa tan của viên nén được sử dụng, độ pH ở bề mặt niêm mạc và thời gian làm rỗng dạ dày.

Sự hấp thu salicylate xảy ra bằng cách khuếch tán thụ động chủ yếu là axit salicylic không phân ly hoặc ASA qua màng GI và do đó bị ảnh hưởng bởi pH dạ dày. Mặc dù salicylat bị ion hóa nhiều hơn khi độ pH tăng, nhưng độ pH tăng cũng làm tăng khả năng hòa tan của salicylat và do đó làm tan viên thuốc. Hiệu quả tổng thể là để tăng cường hấp thụ. Do đó, có rất ít sự khác biệt có ý nghĩa giữa tốc độ hấp thu của natri salicylat, aspirin và nhiều chế phẩm đệm của salicylat. Sự hiện diện của thức ăn làm chậm hấp thu salicylat. Hấp thu trực tràng của salicylate thường chậm hơn so với hấp thu qua đường uống và không đầy đủ và không nhất quán

Axit salicylic được hấp thụ nhanh chóng từ vùng da nguyên vẹn, đặc biệt là khi bôi trong dầu xoa bóp hoặc thuốc mỡ, và ngộ độc toàn thân đã xảy ra khi bôi lên vùng da rộng. Tương tự như vậy, Methyl salicylate được hấp thu nhanh chóng khi bôi ngoài da;

Phân bổ. Sau khi hấp thụ, salicylat được phân phối khắp hầu hết các mô cơ thể và dịch xuyên tế bào, chủ yếu bởi các quá trình thụ động phụ thuộc vào độ pH. Salicylat được vận chuyển tích cực bởi một hệ thống dung lượng thấp, bão hòa ra khỏi dịch não tủy (CSF) qua đám rối màng mạch. Thuốc dễ dàng qua hàng rào nhau thai

Thể tích phân bố của aspirin và natri salicylat liều thông thường ở những người bình thường trung bình khoảng ∼170 mL/kg cân nặng; . Aspirin uống chủ yếu được hấp thụ như vậy, nhưng một số đi vào tuần hoàn hệ thống dưới dạng axit salicylic sau khi thủy phân bởi esterase trong niêm mạc GI và gan. Aspirin chỉ có thể được phát hiện trong huyết tương trong một thời gian ngắn do quá trình thủy phân trong huyết tương, gan và hồng cầu; . 65 g, chỉ 27% tổng lượng salicylat trong huyết tương ở dạng acetyl hóa. Methyl salicylate cũng được thủy phân nhanh chóng thành axit salicylic, chủ yếu ở gan

Khoảng 80-90% salicylate trong huyết tương được liên kết với protein, đặc biệt là albumin, ở nồng độ gặp trên lâm sàng; . Hạ albumin máu, như có thể xảy ra trong viêm khớp dạng thấp, có liên quan đến mức độ cao hơn của salicylate tự do trong huyết tương. Salicylate cạnh tranh với nhiều hợp chất khác nhau về vị trí gắn với protein huyết tương; . Aspirin bị ràng buộc ở một mức độ hạn chế hơn; . Aspirin cũng acetyl hóa các hormone, DNA, huyết sắc tố và các protein khác

Loại bỏ. Sự biến đổi sinh học của salicylat diễn ra ở nhiều mô, nhưng đặc biệt là ở mạng lưới nội chất và ty thể của gan. Ba sản phẩm trao đổi chất chính là axit salicyluric (liên hợp glycine), ether hoặc phenolic glucuronide và ester hoặc acyl glucuronide. Ngoài ra, một phần nhỏ bị oxy hóa thành axit gentisic (axit 2,5-dihydroxybenzoic) và thành axit 2,3-dihydroxybenzoic và 2,3,5-trihydroxybenzoic;

Salicylates are excreted in the urine as free salicylic acid (10%), salicyluric acid (75%), salicylic phenolic (10%) and acyl glucuronides (5%), and gentisic acid (<1%). However, excretion of free salicylates is extremely variable and depends on the dose and the urinary pH. In alkaline urine, >30% of the ingested drug may be eliminated as free salicylate, whereas in acidic urine, this may be as low as 2%.

Thời gian t1/2 huyết tương đối với aspirin là ∼20 phút, và đối với salicylate là 2-3 giờ ở liều kháng tiểu cầu, tăng lên 12 giờ ở liều kháng viêm thông thường. T1/2 của salicylate có thể kéo dài tới 15-30 giờ ở liều điều trị cao hoặc khi bị nhiễm độc. Sự đào thải phụ thuộc vào liều lượng này là kết quả của khả năng hạn chế của gan trong việc tạo thành axit salicyluric và phenolic glucuronide, dẫn đến một tỷ lệ lớn hơn thuốc không đổi được bài tiết qua nước tiểu ở liều cao hơn

Chuyển hóa salicylate cho thấy tính biến đổi giữa các chủ thể cao do sự đóng góp thay đổi của các con đường chuyển hóa khác nhau. Phụ nữ thường biểu hiện nồng độ trong huyết tương cao hơn, có lẽ do hoạt tính esterase nội tại thấp hơn và sự khác biệt giới tính trong quá trình chuyển hóa ở gan. Độ thanh thải salicylate giảm và nồng độ salicylate tăng đáng kể ở người cao tuổi (xem phần "Dược động học ở người cao tuổi"). Nồng độ salicylat trong huyết tương tăng lên do các tình trạng làm giảm tốc độ lọc cầu thận hoặc giảm bài tiết ở ống lượn gần, chẳng hạn như bệnh thận hoặc sự hiện diện của các chất ức chế cạnh tranh hệ thống vận chuyển (e. g. , probenecid). Thay đổi pH nước tiểu cũng có ảnh hưởng đáng kể đến bài tiết salicylate. Ví dụ, độ thanh thải của salicylate ở pH 8 lớn hơn khoảng 4 lần so với ở pH 6 và nó cao hơn nhiều so với tốc độ lọc cầu thận ở pH 8. Tốc độ dòng nước tiểu cao làm giảm tái hấp thu ở ống thận, trong khi điều ngược lại là đúng ở thiểu niệu. Trong trường hợp quá liều, kỹ thuật chạy thận nhân tạo và lọc máu sẽ loại bỏ hiệu quả axit salicylic khỏi tuần hoàn

++

Monitoring of Plasma Salicylate Concentrations. Aspirin is one of the NSAIDs for which plasma salicylate can provide a means to monitor therapy and toxicity. Intermittent analgesic–antipyretic doses of aspirin typically produce plasma aspirin levels of <20 μg/mL and plasma salicylate levels of <60 μg/mL. The daily ingestion of anti-inflammatory doses of 4-5 g of aspirin produces plasma salicylate levels in the range of 120-350 μg/mL. Optimal anti-inflammatory effects for patients with rheumatic diseases require plasma salicylate concentrations of 150-300 μg/mL. Significant adverse effects can be seen at levels of >300 μg/mL. At lower concentrations, the drug clearance is nearly constant (despite the fact that saturation of metabolic capacity is approached) because the fraction of drug that is free, and thus available for metabolism or excretion, increases as binding sites on plasma proteins are saturated. The total concentration of salicylate in plasma is therefore a relatively linear function of dose at lower concentrations. At higher concentrations, however, as metabolic pathways of disposition become saturated, small increments in dose can disproportionately increase plasma salicylate concentration. Failure to anticipate this phenomenon can lead to toxicity.

+++

Sử dụng trị liệu

++

Sử dụng có hệ thống. Liều salicylate phụ thuộc vào tình trạng được điều trị

+

Liều aspirin hạ sốt giảm đau cho người lớn là 324-1000 mg uống mỗi 4-6 giờ. Liều chống viêm của aspirin được khuyến cáo cho bệnh viêm khớp, bệnh thoái hóa đốt sống và bệnh lupus ban đỏ hệ thống (SLE) nằm trong khoảng từ 3-4 g/ngày chia làm nhiều lần. Salicylat chống chỉ định đối với sốt liên quan đến nhiễm virus ở trẻ em (xem "Hội chứng Reye"); . Liều aspirin khuyến cáo tối đa hàng ngày cho người lớn và trẻ em >12 tuổi trở lên là 4 g. Có thể ưu tiên sử dụng aspirin dạng đạn đặt trực tràng ở trẻ sơ sinh hoặc khi không có sẵn đường uống. Mặc dù aspirin được coi là tiêu chuẩn để so sánh các loại thuốc khác trong điều trị viêm khớp dạng thấp, nhưng nhiều bác sĩ lâm sàng ủng hộ việc sử dụng các NSAID khác được cho là có khả năng dung nạp đường tiêu hóa tốt hơn, mặc dù nhận thức này vẫn chưa được kiểm chứng bởi các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên. Salicylat ức chế các dấu hiệu lâm sàng và cải thiện tình trạng viêm mô trong sốt thấp khớp cấp tính. Tuy nhiên, phần lớn các tổn thương mô có thể xảy ra sau đó, chẳng hạn như tổn thương tim và các liên quan đến nội tạng khác, không bị ảnh hưởng bởi liệu pháp salicylate

Các salicylat khác có sẵn để sử dụng toàn thân bao gồm salsalat (axit salicylsalicylic), được thủy phân thành axit salicylic trong và sau khi hấp thụ, và magnesi salicylat (viên nén; DOAN'S, MOMEMTUM, các loại khác). Một sự kết hợp của choline salicylate và magnesium salicylate (choline magnesium–trisalicylate) cũng có sẵn

Diflunisal là một dẫn xuất difluorophenyl của axit salicylic không được chuyển đổi thành axit salicylic trong cơ thể. Diflunalu mạnh hơn aspirin trong các thử nghiệm chống viêm ở động vật và dường như là chất ức chế cạnh tranh COX. Tuy nhiên, phần lớn nó không có tác dụng hạ sốt, có lẽ do khả năng thâm nhập kém vào hệ thần kinh trung ương. Thuốc đã được sử dụng chủ yếu như một thuốc giảm đau trong điều trị viêm xương khớp và căng cơ xương hoặc bong gân; . Liều ban đầu thông thường là 1000 mg, tiếp theo là 500 mg mỗi 8-12 giờ. Đối với viêm khớp dạng thấp hoặc viêm xương khớp, dùng 250-1000 mg/ngày chia làm hai lần; . 5g/ngày. Diflunisal tạo ra ít tác dụng phụ đối với thính giác hơn (xem "Tác dụng gây độc cho thính giác") và dường như gây ra ít tác dụng phụ trên đường tiêu hóa và kháng tiểu cầu hơn so với aspirin

Sử dụng cục bộ. Mesalamine (axit 5-aminosalicylic) là một salicylat được sử dụng với tác dụng tại chỗ trong điều trị bệnh viêm ruột (xem Chương 47, đặc biệt là Hình 47–4). Thuốc ở dạng giải phóng tức thời sẽ không có hiệu quả qua đường uống vì nó được hấp thu kém và bị bất hoạt trước khi đến ruột non. Tuy nhiên, các công thức đường uống đưa thuốc đến ruột non—mesalamine được bào chế dưới dạng viên nén giải phóng chậm, được bọc polyme, nhạy cảm với pH (ASACOL, LIALDA); . Mesalamine có sẵn dưới dạng thuốc xổ trực tràng (ROWASA, các loại khác) để điều trị viêm loét đại tràng nhẹ đến trung bình, viêm trực tràng và viêm trực tràng và dưới dạng thuốc đạn trực tràng (CANASA) để điều trị viêm loét trực tràng hoạt động. Sulfasalazine (salicylazosulfapyridine; AZULFIDINE, những loại khác) chứa mesalamine liên kết cộng hóa trị với sulfapyridine, và balsalazide (COLAZAL, những loại khác) chứa mesalamine liên kết với phân tử chất mang trơ ​​4-aminobenzoyl-β-alanine. Cả hai loại thuốc đều được hấp thu kém sau khi uống và bị vi khuẩn trong ruột kết phân cắt thành phần hoạt tính. Sulfasalazine và olsalazine đã được sử dụng trong điều trị viêm khớp dạng thấp và viêm cột sống dính khớp. Một số loại thuốc không kê đơn để giảm chứng khó tiêu và tiêu chảy có chứa bismuth subsalicylate (PEPTO-BISMOL, những loại khác) và có khả năng gây ngộ độc salicylate, đặc biệt là ở trẻ em

Hoạt động tiêu sừng của axit salicylic tự do được sử dụng để điều trị cục bộ mụn cóc, ngô, nhiễm nấm và một số loại viêm da chàm. Sau khi điều trị bằng axit salicylic, các tế bào mô sưng lên, mềm ra và bong vảy. Methyl salicylate (dầu lộc đề) là một thành phần phổ biến của thuốc mỡ và dầu xoa bóp làm nóng sâu được sử dụng trong điều trị đau cơ xương; . Việc bôi methyl salicylate qua da có thể dẫn đến nồng độ salicylate toàn thân có hoạt tính dược lý và thậm chí gây độc và đã được báo cáo là làm tăng thời gian prothrombin ở những bệnh nhân dùng warfarin.

+++

Tác dụng phụ

+

hô hấp. Salicylat làm tăng tiêu thụ O2 và sản xuất CO2 (đặc biệt ở cơ xương) ở liều kháng viêm; . Việc tăng sản xuất CO2 kích thích hô hấp (chủ yếu là do tăng độ sâu của hô hấp với tốc độ chỉ tăng nhẹ). Tăng thông khí phế nang cân bằng với tăng sản xuất CO2, và do đó căng thẳng CO2 huyết tương (PCO2) không thay đổi hoặc có thể giảm nhẹ. Salicylat cũng kích thích trực tiếp trung tâm hô hấp ở hành tuỷ. Tốc độ và độ sâu hô hấp tăng, PCO2 giảm và nhiễm kiềm hô hấp nguyên phát xảy ra sau đó. Cả hai cơ chế có thể xảy ra song song, mặc dù kích thích thông khí sau khi bắt đầu điều trị chủ yếu được thúc đẩy bởi sự gia tăng tốc độ trao đổi chất và tác động trực tiếp của salicylat lên trung tâm hô hấp thần kinh trung ương góp phần muộn hơn ở nồng độ ở trạng thái ổn định cao hơn.

Cân bằng axit-bazơ và điện giải và tác dụng trên thận. Liều điều trị của salicylate tạo ra những thay đổi nhất định trong cân bằng axit-bazơ và mô hình điện giải. Bù trừ cho biến cố ban đầu, nhiễm kiềm hô hấp (xem phần "Hô hấp" trong phần aspirin), đạt được bằng cách tăng bài tiết bicarbonate qua thận, đi kèm với tăng bài tiết Na+ và K+; . Đây là giai đoạn toan thận bù trừ. Giai đoạn này thường thấy nhất ở người lớn được điều trị bằng salicylate tích cực và hiếm khi tiến triển xa hơn trừ khi xảy ra độc tính (xem "Nhiễm độc salicylate"). Salicylat có thể gây giữ muối và nước, cũng như giảm cấp tính chức năng thận ở bệnh nhân suy tim sung huyết, bệnh thận hoặc giảm thể tích tuần hoàn. Mặc dù sử dụng lâu dài salicylat đơn độc hiếm khi gây độc thận, nhưng việc uống quá nhiều và kéo dài hỗn hợp thuốc giảm đau có chứa salicylat kết hợp với các NSAID khác có thể gây hoại tử nhú và viêm thận kẽ (xem phần "Bệnh thận do thuốc giảm đau")

Tác dụng tim mạch. Aspirin liều thấp (≤100 mg mỗi ngày) được sử dụng rộng rãi vì tác dụng bảo vệ tim mạch. Ở liều điều trị cao (≥3 g mỗi ngày), như có thể dùng cho sốt thấp khớp cấp, giữ muối và nước có thể dẫn đến tăng (≤20%) thể tích huyết tương tuần hoàn và giảm hematocrit (thông qua hiệu ứng pha loãng). Có xu hướng giãn mạch ngoại vi do tác động trực tiếp lên cơ trơn mạch máu. Cung lượng tim và công việc được tăng lên. Những người bị viêm tim hoặc chức năng tim bị tổn thương có thể không có đủ dự trữ tim để đáp ứng nhu cầu ngày càng tăng, và suy tim sung huyết và phù phổi có thể xảy ra. Liều cao salicylat có thể gây phù phổi không do tim, đặc biệt ở những bệnh nhân lớn tuổi ăn salicylat thường xuyên trong một thời gian dài

Hiệu ứng GI. Việc nuốt phải salicylat có thể dẫn đến đau vùng thượng vị, buồn nôn và nôn. Salicylat cũng có thể gây loét dạ dày, làm trầm trọng thêm các triệu chứng loét dạ dày (ợ nóng, khó tiêu), xuất huyết tiêu hóa và viêm dạ dày ăn mòn. Những hiệu ứng này xảy ra chủ yếu với salicylat acetyl hóa (i. e. , aspirin). Bởi vì salicylat không acetyl hóa không có khả năng acetyl hóa COX và do đó ức chế không thể đảo ngược hoạt động của nó, nên chúng là chất ức chế yếu hơn aspirin

Chảy máu dạ dày do aspirin đôi khi không đau và nếu không được nhận biết có thể dẫn đến thiếu máu do thiếu sắt. Việc uống hàng ngày liều aspirin chống viêm (3-4 g) dẫn đến mất máu qua phân trung bình từ 3 đến 8 mL/ngày, so với ∼0. 6 mL/ngày ở những đối tượng không được điều trị. Kiểm tra nội soi dạ dày của các đối tượng được điều trị bằng aspirin thường cho thấy các tổn thương loét và xuất huyết rời rạc của niêm mạc dạ dày;

Hiệu ứng gan. Salicylat có thể gây tổn thương gan, thường ở những bệnh nhân được điều trị bằng salicylat liều cao dẫn đến nồng độ trong huyết tương >150 ¨g/mL. Chấn thương không phải là một hiệu ứng cấp tính; . Phần lớn các trường hợp xảy ra ở những bệnh nhân bị rối loạn mô liên kết. Thường không có triệu chứng, chỉ đơn giản là tăng nồng độ men gan trong huyết thanh, nhưng một số bệnh nhân ghi nhận cảm giác đau và khó chịu ở 1/4 bụng trên bên phải. Vàng da quá mức là không phổ biến. Tổn thương thường có thể hồi phục khi ngừng salicylat. Tuy nhiên, việc sử dụng salicylat chống chỉ định ở những bệnh nhân mắc bệnh gan mãn tính. Bằng chứng đáng chú ý, như đã thảo luận trước đó trong "Hội chứng Reye", cho thấy việc sử dụng salicylat là một yếu tố quan trọng trong tổn thương gan nghiêm trọng và bệnh não được quan sát thấy trong hội chứng Reye. Liều lượng lớn salicylat có thể gây tăng đường huyết và đường niệu và làm cạn kiệt glycogen ở gan và cơ

Tác dụng tăng niệu. Tác dụng của salicylat đối với sự bài tiết axit uric phụ thuộc rõ rệt vào liều lượng. Liều thấp (1 hoặc 2 g/ngày) có thể làm giảm bài tiết urat và tăng nồng độ urat huyết tương; . Liều lượng lớn (>5 g/ngày) gây tăng uric niệu và làm giảm nồng độ urat huyết tương; . Ngay cả liều lượng nhỏ salicylate cũng có thể ngăn chặn tác dụng của probenecid và các chất uricosuric khác làm giảm tái hấp thu axit uric ở ống thận.

Ảnh hưởng đến máu. Sự ức chế không hồi phục chức năng tiểu cầu là cơ chế làm cơ sở cho tác dụng bảo vệ tim mạch của aspirin (xem phần "Các thuốc chống viêm không steroid dùng đồng thời và Aspirin liều thấp"). Nếu có thể, nên ngừng điều trị bằng aspirin ít nhất 1 tuần trước khi phẫu thuật; . Bệnh nhân bị tổn thương gan nặng, giảm prothrombin máu, thiếu vitamin K hoặc bệnh máu khó đông nên tránh dùng aspirin vì sự ức chế cầm máu tiểu cầu có thể dẫn đến xuất huyết. Cũng nên thận trọng khi sử dụng aspirin trong thời gian điều trị lâu dài với thuốc chống đông đường uống vì nguy cơ kéo dài thời gian chảy máu kết hợp với mất máu từ niêm mạc dạ dày. Mặt khác, aspirin được sử dụng rộng rãi để dự phòng bệnh thuyên tắc huyết khối, đặc biệt là ở mạch vành và tuần hoàn não, và thường được kết hợp với thuốc chống đông đường uống ở bệnh nhân có van tim nhân tạo hoặc van tim sinh học (xem Chương 30)

Salicylat thường không làm thay đổi số lượng bạch cầu hoặc tiểu cầu, hematocrit hoặc hàm lượng huyết sắc tố. Tuy nhiên, liều 3-4 g/ngày làm giảm rõ rệt nồng độ sắt trong huyết tương và rút ngắn thời gian sống của hồng cầu. Aspirin có thể gây tan máu ở mức độ nhẹ ở những người bị thiếu hụt glucose-6-phosphate dehydrogenase. Như đã lưu ý trước đó (xem "Tác dụng trên tim mạch"), liều cao (>3 g/ngày) có thể làm tăng thể tích huyết tương và giảm hematocrit do pha loãng

Hiệu ứng nội tiết. Sử dụng salicylat trong thời gian dài làm giảm sự hấp thu và thanh thải iốt của tuyến giáp, nhưng làm tăng tiêu thụ O2 và tốc độ đào thải thyroxine và triiodothyronine khỏi tuần hoàn. Những ảnh hưởng này có thể là do sự thay thế cạnh tranh bởi salicylate của thyroxine và triiodothyronine từ transthyretin và globulin gắn với thyroxine trong huyết tương (xem Chương 39)

hiệu ứng độc tai. Khiếm thính, thay đổi âm thanh cảm nhận và ù tai thường xảy ra khi điều trị bằng salicylate liều cao. Chứng ù tai, trước đây được sử dụng như một chỉ số vượt quá nồng độ trong huyết tương có thể chấp nhận được ở bệnh nhân, không phải là một hướng dẫn đáng tin cậy; . Các triệu chứng nhiễm độc tai đôi khi được quan sát thấy ở liều thấp và không tồn tại ngưỡng nồng độ trong huyết tương. Các triệu chứng thường hết trong vòng 2 hoặc 3 ngày sau khi ngừng thuốc. Các triệu chứng nhiễm độc tai là do tăng áp suất trong mê cung hoặc tác động lên các tế bào lông của ốc tai, có lẽ thứ phát do co mạch trong vi mạch thính giác. Vì hầu hết các chất ức chế COX cạnh tranh không liên quan đến mất thính giác hoặc ù tai, nên có khả năng tác dụng trực tiếp của axit salicylic thay vì ức chế tổng hợp PG

Salicylat và Mang thai. Trẻ sinh ra từ những phụ nữ ăn salicylat trong thời gian dài có thể bị giảm cân nặng khi sinh đáng kể. Khi dùng trong tam cá nguyệt thứ ba, cũng có sự gia tăng tỷ lệ tử vong chu sinh, thiếu máu, xuất huyết trước và sau sinh, kéo dài thời gian mang thai và sinh nở phức tạp; . Như đã đề cập trước đó trong phần "Mang thai và cho con bú", sử dụng NSAID trong ba tháng cuối của thai kỳ cũng có thể gây đóng sớm ống động mạch. Việc sử dụng aspirin đã được ủng hộ để điều trị cho những phụ nữ có nguy cơ cao bị tiền sản giật, nhưng người ta ước tính rằng cần phải điều trị cho 90 phụ nữ để ngăn ngừa một trường hợp tiền sản giật (Villar et al. , 2004)

Hiệu ứng kích ứng cục bộ. Axit salicylic gây kích ứng da, niêm mạc và phá hủy các tế bào biểu mô

Tương tác thuốc. Nồng độ salicylat trong huyết tương thường ít bị ảnh hưởng bởi các thuốc khác, nhưng sử dụng đồng thời aspirin làm giảm nồng độ của indomethacin, naproxen, ketoprofen và fenoprofen, ít nhất một phần do chuyển vị từ protein huyết tương. Các tương tác bất lợi quan trọng của aspirin với warfarin, sulfonylurea và methotrexate đã được đề cập trước đó trong "Tương tác thuốc. " Các tương tác khác của aspirin bao gồm sự đối kháng natriuresis do spironolactone gây ra và phong tỏa vận chuyển tích cực penicillin từ CSF vào máu. Thuốc kháng axit magie-nhôm hydroxit có thể kiềm hóa nước tiểu đủ để tăng đáng kể độ thanh thải axit salicylic và giảm nồng độ ở trạng thái ổn định. Ngược lại, ngừng điều trị bằng thuốc kháng axit có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương đến mức gây độc

+++

Ngộ độc salicylat

+

Salicylate poisoning or serious intoxication often occurs in children and sometimes is fatal. CNS effects, intense hyperpnea, and hyperpyrexia are prominent symptoms. Salicylate intoxication should be seriously considered in any young child with coma, convulsions, or cardiovascular collapse. The fatal dose varies with the preparation of salicylate. Death has followed use of 10-30 g of sodium salicylate or aspirin in adults, but much larger amounts (130 g of aspirin in one case) have been ingested without a fatal outcome. The lethal dose of methyl salicylate (also known as oil of wintergreen, sweet birch oil, gaultheria oil, betula oil) is considerably less than that of sodium salicylate. As little as a taste of methyl salicylate by children <6 years of age and >4 mL (4.7 g) of methyl salicylate by children ≥6 years of age may cause severe systemic toxicity and warrants referral to an emergency department. Symptoms of poisoning by methyl salicylate differ little from those described earlier for aspirin in "Adverse Effects." The drug's odor can be detected easily on the breath and in the urine and vomitus. Poisoning by salicylic acid differs only in the increased prominence of GI symptoms due to the marked local irritation. Mild chronic salicylate intoxication is called salicylism. When fully developed, the syndrome includes headache, dizziness, tinnitus, difficulty hearing, dimness of vision, mental confusion, lassitude, drowsiness, sweating, thirst, hyperventilation, nausea, vomiting, and occasionally diarrhea.

Hiệu ứng thần kinh. Ở liều cao, salicylat có tác dụng độc đối với hệ thần kinh trung ương, bao gồm kích thích (bao gồm cả co giật) sau đó là trầm cảm. Nhầm lẫn, chóng mặt, ù tai, điếc âm sắc cao, mê sảng, rối loạn tâm thần, sững sờ và hôn mê có thể xảy ra. Salicylat gây buồn nôn và nôn, do kích thích các vị trí mà CSF có thể tiếp cận được, có thể là ở vùng kích hoạt thụ thể hóa học ở tủy. Ở người, buồn nôn và nôn do trung ương gây ra thường xuất hiện ở nồng độ salicylate trong huyết tương ∼270 ¨g/mL, nhưng những tác động tương tự này có thể xảy ra ở nồng độ huyết tương thấp hơn nhiều do kích ứng dạ dày cục bộ

hô hấp. Ảnh hưởng hô hấp của salicylat góp phần gây rối loạn cân bằng axit-bazơ nghiêm trọng đặc trưng cho ngộ độc bởi nhóm hợp chất này. Salicylat kích thích hô hấp một cách gián tiếp bằng cách tách rời quá trình phosphoryl hóa oxy hóa và trực tiếp bằng cách kích thích trung tâm hô hấp ở hành tủy (xem phần "Hô hấp" trong phần aspirin). Tách rời quá trình phosphoryl hóa oxy hóa cũng dẫn đến sinh nhiệt quá mức và độc tính của salicylate có liên quan đến tình trạng tăng thân nhiệt, đặc biệt ở trẻ em. Tăng thông khí rõ rệt xảy ra khi mức đạt tới 500 ¨g/mL. Tuy nhiên, nếu độc tính của salicylate có liên quan đến việc sử dụng đồng thời barbiturate hoặc opioid, thì sự ức chế hô hấp trung tâm sẽ ngăn chặn tình trạng tăng thông khí và sự tách cặp phosphoryl hóa oxy hóa do salicylate gây ra sẽ dẫn đến sự gia tăng đáng kể PCO2 huyết tương và nhiễm toan hô hấp. Tiếp xúc kéo dài với salicylat liều cao dẫn đến ức chế tủy, với ức chế hô hấp trung tâm và trụy tuần hoàn, thứ phát sau ức chế vận mạch. Do tăng cường sản xuất CO2 tiếp tục, nhiễm toan hô hấp xảy ra sau đó. Suy hô hấp là nguyên nhân gây tử vong thông thường trong các trường hợp ngộ độc salicylate gây tử vong. Bệnh nhân cao tuổi bị nhiễm độc salicylate mãn tính thường bị phù phổi không do tim, đây được coi là một dấu hiệu cho chạy thận nhân tạo

Cân bằng axit-bazơ và điện giải. Như đã mô tả trước đó trong phần "Cân bằng axit-bazơ và điện giải và tác dụng của thận" trong phần aspirin, liều điều trị cao của salicylate có liên quan đến nhiễm kiềm hô hấp nguyên phát và nhiễm toan thận bù trừ. Những thay đổi tiếp theo về tình trạng axit-bazơ thường chỉ xảy ra khi trẻ sơ sinh và trẻ em ăn phải liều salicylat độc hại hoặc đôi khi sau khi dùng liều lớn ở người lớn. Giai đoạn kiềm hô hấp tiên phát hiếm khi được ghi nhận ở trẻ em ngộ độc salicylate. Chúng thường xuất hiện trong tình trạng nhiễm toan hỗn hợp hô hấp và thận, được đặc trưng bởi giảm pH máu, nồng độ bicarbonate huyết tương thấp và PCO2 huyết tương bình thường hoặc gần như bình thường. Ức chế hô hấp trực tiếp do salicylate gây ra ngăn ngừa tăng thông khí hô hấp thích hợp để phù hợp với việc tăng sản xuất CO2 ngoại vi. Do đó, Pco2 huyết tương tăng và pH máu giảm. Do nồng độ bicarbonate trong huyết tương đã thấp do tăng bài tiết bicarbonate ở thận, nên tình trạng toan-kiềm ở giai đoạn này về cơ bản là nhiễm toan hô hấp không được bù trừ. Tuy nhiên, chồng chất là nhiễm toan chuyển hóa thực sự do tích tụ axit do ba quá trình. Đầu tiên, nồng độ độc hại của salicylat thay thế ∼2-3 mEq/L của bicarbonate huyết tương. Thứ hai, ức chế vận mạch gây ra bởi liều salicylat độc hại làm suy giảm chức năng thận, do đó tích tụ axit sunfuric và photphoric; . Thứ ba, salicylat ở liều độc hại có thể làm giảm chuyển hóa hiếu khí do ức chế các enzym khác nhau. Sự rối loạn chuyển hóa carbohydrate này dẫn đến sự tích tụ các axit hữu cơ, đặc biệt là axit pyruvic, lactic và acetoacetic

Chuỗi sự kiện tương tự cũng gây ra sự thay đổi cân bằng nước và điện giải. Pco2 huyết tương thấp dẫn đến giảm tái hấp thu bicarbonate ở ống thận và tăng bài tiết Na+, K+ và nước qua thận. Nước cũng bị mất do đổ mồ hôi do salicylate gây ra (đặc biệt khi có tăng thân nhiệt) và tăng thông khí; . Bởi vì nhiều nước hơn chất điện giải bị mất qua phổi và đổ mồ hôi, mất nước có liên quan đến tăng natri máu. Tiếp xúc kéo dài với salicylate liều cao cũng gây ra sự suy giảm K+ do cả yếu tố thận và ngoài thận.

Tác dụng tim mạch. Liều độc của salicylat dẫn đến sự gia tăng các phản ứng bất lợi về tim mạch gặp ở liều điều trị cao (xem phần "Tác dụng ngoại ý"), và xảy ra liệt vận mạch trung tâm. Xuất huyết có thể được nhìn thấy do chức năng tiểu cầu bị khiếm khuyết

hiệu ứng trao đổi chất. Liều cao salicylat có thể gây tăng đường huyết và đường niệu và làm cạn kiệt glycogen ở gan và cơ; . Liều như vậy cũng làm giảm quá trình chuyển hóa hiếu khí của glucose, tăng hoạt động của glucose-6-phosphatase và thúc đẩy bài tiết glucocorticoid. Có nhiều nguy cơ bị hạ đường huyết và tổn thương não vĩnh viễn sau đó ở trẻ em. Salicylat ở liều độc hại gây ra sự cân bằng nitơ âm tính đáng kể, được đặc trưng bởi axit amin niệu. Kích hoạt vỏ thượng thận có thể góp phần vào sự cân bằng nitơ âm tính bằng cách tăng cường quá trình dị hóa protein. Salicylat làm giảm quá trình tạo mỡ bằng cách ngăn chặn một phần sự kết hợp của axetat vào axit béo; . Sự kết hợp của những tác dụng này dẫn đến tăng xâm nhập và tăng cường oxy hóa axit béo trong cơ, gan và các mô khác và làm giảm nồng độ axit béo tự do, phospholipid và cholesterol trong huyết tương;

Tác dụng nội tiết. Liều rất lớn salicylat kích thích vỏ thượng thận tiết steroid thông qua tác động lên vùng dưới đồi và làm tăng tạm thời nồng độ corticosteroid tự do trong huyết tương bằng cách chuyển vị trí của chúng khỏi protein huyết tương. Tác dụng điều trị chống viêm của salicylate không phụ thuộc vào những tác dụng này

Quản lý Quá liều Salicylate. Ngộ độc salicylate là một trường hợp cấp cứu y tế cấp tính và có thể dẫn đến tử vong bất chấp những nỗ lực anh dũng. Theo dõi nồng độ salicylate là một hướng dẫn hữu ích trong điều trị nhưng phải được sử dụng cùng với việc đánh giá tình trạng lâm sàng tổng thể của bệnh nhân, cân bằng axit-bazơ, công thức salicylate dùng vào, thời gian và liều lượng (O'Malley, 2007)

Không có thuốc giải độc đặc hiệu cho ngộ độc salicylate. Quản lý bắt đầu bằng một đánh giá nhanh, tiếp theo là cách tiếp cận ABCD đối với các trường hợp cấp cứu y tế. "A (đường thở), B (thở), C (tuần hoàn), D (khử nhiễm)"

+

DẪN XUẤT PARA-AMINOPHENOL. ACETAMINOPHEN

Tải xuống phần PDF

Nghe

+++

++

Acetaminophen (paracetamol; N-acetyl-p-aminophenol; TYLENOL, những loại khác) là chất chuyển hóa có hoạt tính của phenacetin

++

++

Acetaminophen làm tăng ngưỡng kích thích đau, do đó có tác dụng giảm đau đối với cơn đau do nhiều nguyên nhân khác nhau. Nó có sẵn mà không cần toa và được sử dụng như một loại thuốc giảm đau phổ biến trong gia đình. Thuốc cũng có sẵn ở dạng kết hợp liều cố định có chứa thuốc giảm đau gây nghiện và không gây nghiện (bao gồm aspirin và các salicylat khác), thuốc an thần, caffein, thuốc chữa đau đầu do mạch máu, thuốc ngủ, thuốc chữa đau răng, thuốc kháng histamine, thuốc chống ho, thuốc thông mũi, thuốc long đờm, cảm lạnh và cúm . Acetaminophen là một chất thay thế hiệu quả cho aspirin như một chất giảm đau hạ sốt; . Mặc dù nó được chỉ định để giảm đau ở bệnh nhân viêm xương khớp, nhưng nó không phải là chất thay thế thích hợp cho aspirin hoặc các NSAID khác trong các tình trạng viêm mãn tính như viêm khớp dạng thấp. Acetaminophen được dung nạp tốt và có tỷ lệ tác dụng phụ GI thấp. Tuy nhiên, quá liều cấp tính có thể gây tổn thương gan nghiêm trọng và số vụ ngộ độc vô tình hoặc cố ý với acetaminophen tiếp tục gia tăng. Việc sử dụng mãn tính <2 g/ngày thường không liên quan đến rối loạn chức năng gan, nhưng việc lạm dụng các sản phẩm kết hợp có chứa chất gây nghiện và thuốc không kê đơn có chứa acetaminophen được bán trên thị trường ở Hoa Kỳ. S. đã dẫn đến nhận thức cao hơn về khả năng nhiễm độc

+++

Cơ chế hoạt động

++

Acetaminophen có tác dụng giảm đau và hạ sốt tương tự như aspirin. Tuy nhiên, như đã đề cập trong phần trước, nó chỉ có tác dụng chống viêm yếu và người ta cho rằng nó có khả năng ức chế COX nói chung kém khi có nồng độ peroxit cao, như được tìm thấy tại các vị trí viêm. Khía cạnh này của hành động của nó đã không được giải quyết nghiêm ngặt. Liều 1000 mg dẫn đến ức chế ∼ 50% cả COX-1 và COX-2 trong xét nghiệm máu toàn phần ex vivo ở những người tình nguyện khỏe mạnh

+

Có ý kiến ​​cho rằng sự ức chế COX có thể được phát âm một cách không tương xứng trong não, giải thích hiệu quả hạ sốt của nó (Ouellet và Percival, 2001; Boutaud et al. , 2002). Một biến thể mối nối COX-1 được xác định trong não chó cho thấy một số tính nhạy cảm đối với sự ức chế của acetaminophen trong ống nghiệm (Chandrasekharan et al. , 2002). Tuy nhiên, biến thể mối nối này không tồn tại ở người

+++

Hấp thụ, phân phối và loại bỏ

+

Acetaminophen đường uống có sinh khả dụng tuyệt vời. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trong vòng 30-60 phút và t1/2 trong huyết tương là ∼2 giờ sau liều điều trị. Acetaminophen được phân bố tương đối đồng đều trong hầu hết các dịch cơ thể. Liên kết của thuốc với protein huyết tương có thể thay đổi nhưng ít hơn so với các NSAID khác; . Khoảng 90-100% thuốc có thể được tìm thấy trong nước tiểu trong ngày đầu tiên ở liều điều trị, chủ yếu sau khi liên hợp ở gan với axit glucuronic (∼60%), axit sulfuric (∼35%) hoặc cysteine ​​(∼3%) . Trẻ em ít có khả năng glucuronid hóa thuốc hơn người lớn. Một tỷ lệ nhỏ acetaminophen trải qua quá trình N-hydroxyl hóa qua trung gian CYP để tạo thành NAPQI, một chất trung gian có khả năng phản ứng cao. Chất chuyển hóa này thường phản ứng với các nhóm sulfhydryl trong glutathione (GSH) và do đó trở nên vô hại. Tuy nhiên, sau khi uống một lượng lớn acetaminophen, chất chuyển hóa được hình thành với số lượng đủ để làm cạn kiệt GSH ở gan và góp phần đáng kể vào tác dụng độc hại của quá liều (xem "Nhiễm độc Acetaminophen")

++

Sử dụng trị liệu. Acetaminophen thích hợp dùng để giảm đau hoặc hạ sốt; . g. , người bị loét dạ dày tá tràng, mẫn cảm với aspirin, trẻ em đang sốt). Liều uống thông thường của acetaminophen là 325-650 mg mỗi 4-6 giờ;

+

Năm 2009, một hội đồng tư vấn của FDA đã khuyến nghị giảm liều acetaminophen tối đa hàng ngày là 2600 mg và giảm liều đơn tối đa từ 1000 mg xuống 650 mg. Liều đơn cho trẻ 2-11 tuổi từ 160-480 mg, tùy theo tuổi và cân nặng; . Cũng có thể dùng liều 10 mg/kg. Cần đặc biệt chú ý do có sẵn nhiều loại thuốc đa thành phần kê đơn và không kê đơn đại diện cho các nguồn acetaminophen chồng chéo có khả năng gây độc hại

Tác dụng phụ. Acetaminophen thường được dung nạp tốt ở liều điều trị khuyến cáo. Liều điều trị duy nhất hoặc lặp lại của acetaminophen không ảnh hưởng đến hệ tim mạch và hô hấp, tiểu cầu hoặc đông máu. Thay đổi axit-bazơ và hiệu ứng uricosuric không xảy ra. Các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy tác dụng phụ trên đường tiêu hóa ít gặp hơn so với liều điều trị của tNSAIDs (García Rodríguez et al. , 2004). Phát ban và các phản ứng dị ứng khác thỉnh thoảng xảy ra. Phát ban thường là ban đỏ hoặc mày đay, nhưng đôi khi nghiêm trọng hơn và có thể kèm theo sốt do thuốc và tổn thương niêm mạc. Bệnh nhân có phản ứng quá mẫn với salicylat hiếm khi biểu hiện nhạy cảm với acetaminophen. Việc sử dụng acetaminophen có liên quan giai thoại với giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, giảm toàn thể tế bào, thiếu máu tán huyết và methemoglobinemia. Tổn thương thận đã được báo cáo, và tổn thương gan là đặc điểm nổi bật của quá liều

+++

Ngộ độc acetaminophen

++

Nuốt phải cấp tính >7. 5 g acetaminophen, hoặc sử dụng lặp lại liều cao hơn liều điều trị, có thể gây ngộ độc. Tác dụng phụ cấp tính nghiêm trọng nhất của quá liều acetaminophen là hoại tử gan có khả năng gây tử vong. Hoại tử ống thận và hôn mê hạ đường huyết cũng có thể xảy ra. Cơ chế quá liều acetaminophen dẫn đến tổn thương tế bào gan và tử vong liên quan đến việc chuyển đổi nó thành chất chuyển hóa độc hại, NAPQI. Con đường liên hợp glucuronide và sulfat trở nên bão hòa và lượng ngày càng tăng trải qua quá trình N-hydroxyl hóa qua trung gian CYP để tạo thành NAPQI. Điều này được loại bỏ nhanh chóng bằng cách kết hợp với GSH và sau đó được chuyển hóa tiếp thành axit mercapturic và bài tiết vào nước tiểu. Trong trường hợp dùng quá liều acetaminophen, nồng độ GSH trong tế bào gan trở nên cạn kiệt. Chất chuyển hóa NAPQI có tính phản ứng cao liên kết cộng hóa trị với các đại phân tử của tế bào, dẫn đến rối loạn chức năng của hệ thống enzym và rối loạn cấu trúc và trao đổi chất. Hơn nữa, sự cạn kiệt của GSH nội bào làm cho các tế bào gan rất dễ bị stress oxy hóa và chết theo chương trình (xem Hình 4–5 và Chương 6)

++

Nhiễm độc gan. Ở người lớn, nhiễm độc gan có thể xảy ra sau khi uống một liều duy nhất 10-15 g (150-250 mg/kg) acetaminophen; . Điều kiện cảm ứng CYP (e. g. , uống nhiều rượu) hoặc suy giảm GSH (e. g. , nhịn đói hoặc suy dinh dưỡng) làm tăng tính nhạy cảm với tổn thương gan, điều này đã được ghi nhận, mặc dù không phổ biến, với liều lượng trong phạm vi điều trị

+

Các triệu chứng xảy ra trong 2 ngày đầu tiên của ngộ độc cấp tính do acetaminophen phản ánh tình trạng đau dạ dày (e. g. , buồn nôn, đau bụng, chán ăn) và tin vào mức độ nghiêm trọng tiềm ẩn của tình trạng say. Transaminase huyết tương tăng cao, đôi khi tăng rõ rệt, bắt đầu khoảng 12-36 giờ sau khi uống. Các dấu hiệu lâm sàng của tổn thương gan biểu hiện trong vòng 2-4 ngày sau khi uống liều độc, với đau hạ sườn phải, gan to mềm, vàng da và rối loạn đông máu. Suy thận hoặc suy thận thực sự có thể xảy ra. Men gan bất thường thường đạt đỉnh 72-96 giờ sau khi uống. Sự khởi đầu của bệnh não gan hoặc rối loạn đông máu xấu đi sau thời gian này cho thấy tiên lượng xấu. Sinh thiết gan cho thấy hoại tử trung tâm tiểu thùy mà không để lại vùng quanh cửa. Trong những trường hợp không tử vong, các tổn thương gan có thể hồi phục trong khoảng thời gian vài tuần hoặc vài tháng

Quản lý Quá liều Acetaminophen. Quá liều acetaminophen tạo thành một trường hợp cấp cứu y tế (Heard, 2008). Tổn thương gan nghiêm trọng xảy ra ở 90% bệnh nhân có nồng độ acetaminophen trong huyết tương >300 ¨g/mL sau 4 giờ hoặc 45 ¨g/mL sau 15 giờ sau khi uống thuốc. Tổn thương gan tối thiểu có thể dự đoán được khi nồng độ thuốc <120 µg/mL sau 4 giờ hoặc 30 ¨g/mL sau 12 giờ sau khi uống. Biểu đồ Rumack-Matthew liên quan đến nồng độ acetaminophen trong huyết tương và thời gian sau khi uống với nguy cơ tổn thương gan được dự đoán (Rumack et al. , 1981)

Chẩn đoán sớm và điều trị quá liều acetaminophen là cần thiết để tối ưu hóa kết quả. Có lẽ 10% bệnh nhân ngộ độc không được điều trị đặc hiệu sẽ bị tổn thương gan nghiêm trọng; . Than hoạt tính, nếu dùng trong vòng 4 giờ sau khi uống, làm giảm hấp thu acetaminophen 50-90% và là phương pháp được ưa chuộng để tẩy độc dạ dày. Rửa dạ dày thường không được khuyến khích

N-acetylcysteine ​​(NAC) (mucomyst, acetadote) được chỉ định cho những người có nguy cơ bị tổn thương gan. Liệu pháp NAC nên được tiến hành trong các trường hợp nghi ngờ ngộ độc acetaminophen trước khi có nồng độ acetaminophen trong máu, điều trị kết thúc nếu kết quả xét nghiệm sau đó cho thấy nguy cơ nhiễm độc gan thấp. NAC hoạt động bằng cách giải độc NAPQI. Nó vừa bổ sung các cửa hàng GSH và có thể kết hợp trực tiếp với NAPQI bằng cách đóng vai trò thay thế GSH. Có một số bằng chứng cho thấy trong các trường hợp ngộ độc acetaminophen đã xác định, NAC có thể bảo vệ chống lại tổn thương ngoài gan nhờ các đặc tính chống oxy hóa và chống viêm của nó. Ngay cả khi có than hoạt tính, NAC vẫn được hấp thụ nhiều và không nên tránh sử dụng than hoạt tính cũng như trì hoãn việc sử dụng NAC vì lo ngại về tương tác than-NAC. Phản ứng bất lợi với NAC bao gồm phát ban (bao gồm nổi mề đay, không cần ngừng thuốc), buồn nôn, nôn, tiêu chảy và phản ứng phản vệ hiếm gặp. Dùng liều nạp 140 mg/kg qua đường uống, sau đó dùng liều 70 mg/kg cứ sau 4 giờ cho 17 liều. Nếu có sẵn, liều nạp vào tĩnh mạch là 150 mg/kg bằng cách truyền tĩnh mạch trong 200 mL dextrose 5% trong 60 phút, tiếp theo là 50 mg/kg bằng cách truyền tĩnh mạch trong 500 mL dextrose 5% trong 4 giờ, sau đó là 100 mg/kg.

Ngoài liệu pháp NAC, chăm sóc hỗ trợ tích cực được đảm bảo. Điều này bao gồm quản lý suy gan và suy thận nếu chúng xảy ra và đặt nội khí quản nếu bệnh nhân trở nên khó hiểu. Hạ đường huyết có thể do suy gan, và glucose huyết tương nên được theo dõi chặt chẽ. Suy gan tối cấp là một chỉ định cho ghép gan, và trung tâm ghép gan nên được liên hệ sớm trong quá trình điều trị cho những bệnh nhân bị tổn thương gan nặng mặc dù đã điều trị bằng NAC

+

DẪN XUẤT CỦA AXIT ACETIC

Tải xuống phần PDF

Nghe

+++

+++

Indomethacin

++

Indomethacin (indocin, các loại khác), một dẫn xuất indole đã methyl hóa, được giới thiệu vào năm 1963 và được chỉ định để điều trị viêm khớp dạng thấp từ trung bình đến nặng, viêm xương khớp và viêm khớp gút cấp tính; . Mặc dù indomethacin vẫn được sử dụng trong lâm sàng, chủ yếu như một tác nhân tiết kiệm steroid, độc tính và sự sẵn có của các chất thay thế an toàn hơn đã hạn chế việc sử dụng nó. Indomethacin có sẵn ở dạng tiêm để đóng ống động mạch bằng sáng chế

++

++

Cơ chế hoạt động. Indomethacin là chất ức chế COX không chọn lọc mạnh hơn aspirin; . Indomethacin có đặc tính hạ sốt chống viêm và giảm đau nổi bật tương tự như các salicylat

+

Hấp thụ, phân phối và loại bỏ. Indomethacin đường uống có sinh khả dụng tuyệt vời. Nồng độ đỉnh đạt được 1-2 giờ sau khi dùng thuốc (Bảng 34–1). Nồng độ của thuốc trong CSF thấp, nhưng nồng độ của nó trong dịch khớp tương đương với nồng độ trong huyết tương trong vòng 5 giờ sau khi dùng. Có chu kỳ gan ruột của các chất chuyển hóa indomethacin và có lẽ của chính indomethacin. T1/2 trong huyết tương có thể thay đổi, có lẽ do chu kỳ gan ruột, nhưng trung bình ∼2. 5 giờ

++

Sử dụng trị liệu. Indomethacin được ước tính mạnh hơn ∼20 lần so với aspirin. Tỷ lệ không dung nạp cao làm hạn chế việc sử dụng thuốc giảm đau lâu dài của indomethacin. Tương tự như vậy, nó thường không được sử dụng làm thuốc giảm đau hoặc hạ sốt trừ khi cơn sốt đã trở nên khó chữa với các thuốc khác (e. g. , Bệnh Hodgkin). Khi được dung nạp, indomethacin thường hiệu quả hơn aspirin

+

Indomethacin được FDA chấp thuận để đóng ống động mạch dai dẳng ở trẻ sinh non cân nặng từ 500 đến 1750 g, có ống động mạch bằng sáng chế có ý nghĩa huyết động và ở những trẻ đã thử các thủ thuật hỗ trợ khác. Phác đồ bao gồm tiêm tĩnh mạch 0. 1-0. 25 mg / kg cứ sau 12 giờ trong ba liều, với liệu trình lặp lại một lần nếu cần thiết. Dự kiến ​​đóng thành công ở >70% trẻ sơ sinh được điều trị. Hạn chế chính của việc điều trị cho trẻ sơ sinh là độc tính trên thận và việc điều trị sẽ bị gián đoạn nếu lượng nước tiểu giảm xuống <0. 6 mL/kg/giờ. Suy thận, viêm ruột, giảm tiểu cầu hoặc tăng bilirubin máu là những chống chỉ định với việc sử dụng indomethacin. Điều trị bằng indomethacin cũng có thể làm giảm tỷ lệ mắc và mức độ nghiêm trọng của xuất huyết não thất ở trẻ sơ sinh nhẹ cân (Ment và cộng sự. , 1994)

Tác dụng phụ và tương tác thuốc. Một tỷ lệ rất cao (35-50%) bệnh nhân dùng indomethacin liều điều trị thông thường gặp các triệu chứng không mong muốn và ∼ 20% phải ngừng sử dụng do tác dụng phụ. Các biến cố bất lợi GI là phổ biến và có thể gây tử vong; . Tiêu chảy có thể xảy ra và đôi khi có liên quan đến tổn thương loét ruột. Viêm tụy cấp đã được báo cáo, cũng như các trường hợp viêm gan hiếm gặp nhưng có khả năng gây tử vong. Tác dụng thần kinh trung ương thường gặp nhất (thực tế là tác dụng phụ phổ biến nhất) là đau đầu dữ dội ở vùng trán, xảy ra ở 25-50% bệnh nhân dùng thuốc trong thời gian dài. Chóng mặt, chóng mặt, choáng váng và rối loạn tâm thần có thể xảy ra. Động kinh đã được báo cáo, cũng như trầm cảm nặng, rối loạn tâm thần, ảo giác và tự tử. Nên thận trọng khi dùng indomethacin cho bệnh nhân cao tuổi hoặc những người mắc bệnh động kinh tiềm ẩn, rối loạn tâm thần hoặc bệnh Parkinson, vì họ có nguy cơ cao bị các tác dụng phụ nghiêm trọng trên hệ thần kinh trung ương. Phản ứng tạo máu bao gồm giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu và hiếm khi thiếu máu bất sản

Tổng nồng độ trong huyết tương của indomethacin cộng với các chất chuyển hóa không có hoạt tính của nó tăng lên khi dùng đồng thời với probenecid, nhưng indomethacin không can thiệp vào tác dụng uricosuric của probenecid. Indomethacin đối kháng tác dụng hạ natri niệu và hạ huyết áp của thuốc lợi tiểu furosemide và thiazide và làm giảm tác dụng hạ huyết áp của thuốc đối kháng thụ thể beta, đối kháng thụ thể AT1 và thuốc ức chế men chuyển

+++

sulindac

++

Sulindac (CLINORIL, những loại khác) là một đồng loại của indomethacin, được phát triển với nỗ lực tìm kiếm một chất thay thế ít độc hơn nhưng hiệu quả hơn (xem Haanen, 2001)

++

++

Cơ chế hoạt động. Sulindac là một tiền chất và dường như không hoạt động hoặc tương đối yếu trong ống nghiệm. Chất chuyển hóa sulfua có hoạt tính mạnh hơn sulindac >500 lần với vai trò là chất ức chế COX nhưng hiệu quả thấp hơn một nửa so với indomethacin. Quan niệm ban đầu rằng niêm mạc dạ dày hoặc ruột không tiếp xúc trực tiếp với nồng độ cao hoạt chất sau khi uống sulindac đã cung cấp cơ sở ban đầu cho tuyên bố rằng sulindac dẫn đến tỷ lệ nhiễm độc đường tiêu hóa thấp hơn so với indomethacin. Tuy nhiên, khái niệm này bỏ qua thực tế là niêm mạc của đường tiêu hóa tiếp xúc trực tiếp với nồng độ hoạt chất của thuốc và không có ưu điểm nào của sulindac so với các NSAID không indomethacin đã được hiện thực hóa trong thực hành lâm sàng. Tương tự như vậy, các nghiên cứu lâm sàng ban đầu cho thấy rằng sulindac, trái ngược với các NSAID khác, không làm thay đổi nồng độ PG trong thận và do đó có thể tránh được mối liên quan với tăng huyết áp ở những người nhạy cảm, đã bị bác bỏ (Kulling et al. , 1995). Nói tóm lại, các biện pháp phòng ngừa tương tự áp dụng cho các NSAID khác đối với bệnh nhân có nguy cơ nhiễm độc đường tiêu hóa, nguy cơ tim mạch và suy thận cũng áp dụng cho sulindac

+

Hấp thụ, phân phối và loại bỏ. Quá trình chuyển hóa và dược động học của sulindac rất phức tạp. Khoảng 90% thuốc được hấp thu ở người sau khi uống (Bảng 34–1). Nồng độ đỉnh của sulindac trong huyết tương đạt được trong vòng 1-2 giờ, trong khi nồng độ của chất chuyển hóa sulfide xảy ra ∼ 8 giờ sau khi uống. Sulindac trải qua hai biến đổi sinh học lớn. Nó bị oxy hóa thành sulfone và sau đó bị khử thuận nghịch thành sulfide, chất chuyển hóa có hoạt tính. Sunfua được hình thành chủ yếu do hoạt động của hệ vi sinh đường ruột đối với sulindac bài tiết qua mật. Tất cả ba hợp chất được tìm thấy ở nồng độ tương đương trong huyết tương người. Bản thân t1/2 của sulindac là ∼7 giờ, nhưng sulfua hoạt tính có t1/2 trong khoảng 18 giờ. Sulindac và các chất chuyển hóa của nó trải qua tuần hoàn ruột gan rộng rãi, và tất cả đều gắn kết cao với protein huyết tương. Một ít sunfua (hoặc liên hợp của nó) được tìm thấy trong nước tiểu. Các thành phần chính được bài tiết qua nước tiểu là sulfone và các chất liên hợp của nó, chiếm gần 30% liều dùng; . Lên đến 25% liều uống có thể xuất hiện dưới dạng chất chuyển hóa trong phân

++

Sử dụng trị liệu. Sulindac đã được sử dụng chủ yếu để điều trị viêm khớp dạng thấp, viêm xương khớp, viêm cột sống dính khớp, viêm gân, viêm bao hoạt dịch, đau vai cấp tính và cơn đau của bệnh gút cấp tính. Tác dụng giảm đau và chống viêm của nó tương đương với aspirin. Liều lượng phổ biến nhất cho người lớn là 150-200 mg hai lần một ngày. Một cách sử dụng được đề xuất cho sulindac là ngăn ngừa ung thư ruột kết ở những bệnh nhân mắc bệnh đa polyp tuyến có tính chất gia đình (xem phần "Phòng ngừa ung thư bằng hóa chất")

+

Tác dụng phụ. Mặc dù tỷ lệ độc tính thấp hơn so với indomethacin, các phản ứng không mong muốn với sulindac là phổ biến. Các tác dụng phụ tiêu biểu của NSAID được thấy ở gần 20% bệnh nhân. Các tác dụng phụ trên thần kinh trung ương như đã mô tả trước đó đối với indomethacin trong "Tác dụng phụ và Tương tác thuốc" được thấy ở ≤10% bệnh nhân. Phát ban và ngứa xảy ra ở 5% bệnh nhân. Tăng thoáng qua men gan trong huyết tương ít phổ biến hơn

+++

Etodolac

+

Sử dụng trị liệu. Etodolac là một dẫn xuất của axit axetic với một số mức độ chọn lọc COX-2 (Hình 34–1). Do đó, ở liều kháng viêm, tần suất kích ứng dạ dày có thể ít hơn so với các tNSAID khác (Warner et al. , 1999). Một liều uống duy nhất (200-400 mg) etodolac giúp giảm đau sau phẫu thuật thường kéo dài trong 6-8 giờ. Etodolac cũng có hiệu quả trong điều trị viêm xương khớp, viêm khớp dạng thấp và đau nhẹ đến trung bình, và thuốc dường như là uricosuric. Có sẵn các chế phẩm giải phóng kéo dài, cho phép sử dụng một lần mỗi ngày

Tác dụng phụ. Etodolac dường như được dung nạp tương đối tốt. Khoảng 5% bệnh nhân đã dùng thuốc trong ≤1 năm ngừng điều trị do tác dụng phụ, bao gồm không dung nạp đường tiêu hóa, phát ban và ảnh hưởng đến hệ thần kinh trung ương

+++

tolmetin

+

Sử dụng trị liệu. Tolmetin (TOLECTIN, các loại khác), một dẫn xuất axit axetic heteroaryl, được chấp thuận ở Hoa Kỳ. S. điều trị thoái hóa khớp, viêm khớp dạng thấp, viêm khớp dạng thấp thiếu niên; . Sự tích lũy thuốc trong dịch khớp bắt đầu trong vòng 2 giờ và kéo dài ≤8 giờ sau một liều uống duy nhất. Nó dường như có hiệu quả tương đương với aspirin liều vừa phải, với liều khuyến cáo (200-600 mg ba lần/ngày). Liều khuyến cáo tối đa là 1. 8 g/ngày, thường được chia làm nhiều lần trong bữa ăn, sữa hoặc thuốc kháng axit để giảm bớt khó chịu ở bụng. Tuy nhiên, nồng độ đỉnh trong huyết tương và sinh khả dụng giảm khi dùng thuốc cùng với thức ăn. Tolmetin sở hữu các đặc tính và tác dụng phụ điển hình của tNSAID

Tác dụng phụ. Tác dụng phụ xảy ra ở 25-40% bệnh nhân dùng tolmetin và 5-10% ngừng sử dụng thuốc. Tác dụng phụ GI là phổ biến nhất (15%) và loét dạ dày đã được quan sát thấy. Các tác dụng phụ trên thần kinh trung ương tương tự như xảy ra với indomethacin và aspirin, nhưng chúng ít phổ biến hơn và ít nghiêm trọng hơn

+++

Ketorolac

++

Ketorolac, một dẫn xuất của axit axetic heteroaryl, là thuốc giảm đau mạnh nhưng chỉ là thuốc chống viêm hiệu quả vừa phải

++

+

Sử dụng trị liệu. Việc sử dụng ketorolac được giới hạn trong ≤5 ngày đối với cơn đau cấp tính cần giảm đau cấp độ thuốc phiện và có thể dùng đường tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch hoặc đường uống. Giống như các NSAID khác, nhạy cảm với aspirin là chống chỉ định sử dụng ketorolac. Liều điển hình là 30-60 mg (tiêm bắp), 15-30 mg (tiêm tĩnh mạch) và 10-20 mg (uống). Ketorolac khởi phát tác dụng nhanh và thời gian tác dụng ngắn. Nó được sử dụng rộng rãi ở những bệnh nhân sau phẫu thuật, nhưng nó không nên được sử dụng để giảm đau sản khoa thông thường. Ketorolac tại chỗ (nhãn khoa) (ACULAR, các loại khác) được FDA chấp thuận để điều trị viêm kết mạc dị ứng theo mùa và viêm mắt sau phẫu thuật sau khi chiết xuất đục thủy tinh thể và sau phẫu thuật khúc xạ giác mạc. Dược lý của ketorolac đã được xem xét (Buckley và Brogden, 1990)

Tác dụng phụ. Tác dụng phụ ở liều uống thông thường bao gồm buồn ngủ, chóng mặt, nhức đầu, đau đường tiêu hóa, khó tiêu, buồn nôn và đau tại chỗ tiêm. Cảnh báo hộp đen cho ketorolac nhấn mạnh khả năng xảy ra các phản ứng bất lợi nghiêm trọng trên đường tiêu hóa, thận, chảy máu và quá mẫn khi sử dụng thuốc giảm đau NSAID mạnh này. Bệnh nhân dùng liều cao hơn khuyến cáo hoặc điều trị đồng thời với NSAID và những người ở độ tuổi quá cao dường như đặc biệt có nguy cơ

+++

Nabumetone

++

Nabumetone là tiền chất của axit 6-methoxy-2-naphthylacetic;

++

+

Sử dụng trị liệu. Nabumetone là một chất chống viêm được chấp thuận vào năm 1991 để sử dụng ở Hoa Kỳ. S. Nó đã được xem xét lại (Davies, 1997). Các thử nghiệm lâm sàng với nabumetone đã chỉ ra hiệu quả đáng kể trong điều trị viêm khớp dạng thấp và viêm xương khớp, với tỷ lệ tác dụng phụ tương đối thấp. Liều thông thường là 1000 mg mỗi ngày một lần. Thuốc cũng được sử dụng ngoài hướng dẫn trong điều trị ngắn hạn các chấn thương mô mềm

Hấp thụ, phân phối và loại bỏ. Nabumetone được hấp thu nhanh chóng và được chuyển đổi trong gan thành một hoặc nhiều chất chuyển hóa có hoạt tính, chủ yếu là axit 6-methoxy-2-naphthylacetic, một chất ức chế COX không chọn lọc mạnh. Chất chuyển hóa này, bị khử hoạt tính bởi O-khử methyl ở gan, sau đó được liên hợp trước khi bài tiết và được thải trừ với t1/2 ∼24 giờ

Tác dụng phụ thường gặp. Nabumetone có liên quan đến đau quặn bụng dưới và tiêu chảy, nhưng tỷ lệ loét đường tiêu hóa dường như thấp hơn so với các tNSAID khác, mặc dù các nghiên cứu ngẫu nhiên, có kiểm soát so sánh trực tiếp khả năng dung nạp và kết quả lâm sàng chưa được thực hiện. Các tác dụng phụ khác bao gồm phát ban, nhức đầu, chóng mặt, ợ nóng, ù tai và ngứa

+++

Diclofenac

++

Diclofenac, một dẫn xuất của axit phenylacetic, là một trong những NSAID được sử dụng phổ biến nhất trong E. U. (McNeely và Goa, 1999). Nó được bán trên thị trường dưới dạng muối kali (zipsor, các loại khác) để uống, dưới dạng epolamine (flector) để dùng qua da, và dưới dạng muối natri để bôi (gel năng lượng mặt trời; thuốc nhỏ mắt voltaren, các loại khác) hoặc uống (voltaren, voltaren

++

+

Cơ chế hoạt động. Diclofenac có tác dụng giảm đau, hạ sốt và chống viêm. Hiệu lực của nó lớn hơn đáng kể so với indomethacin, naproxen hoặc một số thuốc chống viêm không steroid khác. Tính chọn lọc của diclofenac đối với COX-2 tương tự như của celecoxib. Ngoài ra, diclofenac dường như làm giảm nồng độ AA tự do nội bào trong bạch cầu, có lẽ bằng cách thay đổi sự giải phóng hoặc hấp thu của nó.

Hấp thụ, phân phối và loại bỏ. Diclofenac hấp thu nhanh, liên kết mạnh với protein và thời gian t1/2 là 1-2 giờ (Bảng 34–1). T1/2 ngắn nên cần dùng liều diclofenac cao hơn đáng kể so với liều cần thiết để ức chế hoàn toàn COX-2 ở nồng độ đỉnh trong huyết tương để đủ khả năng ức chế trong suốt khoảng thời gian dùng thuốc. Có một hiệu ứng đầu tiên đáng kể, như vậy chỉ ∼ 50% diclofenac có sẵn một cách có hệ thống. Thuốc tích lũy trong hoạt dịch sau khi uống, điều này có thể giải thích tại sao thời gian tác dụng điều trị của nó dài hơn đáng kể so với t1/2 huyết tương. Diclofenac được chuyển hóa ở gan bởi một thành viên của phân họ CYP2C thành 4-hydroxydiclofenac, chất chuyển hóa chính, và các dạng hydroxyl hóa khác;

Sử dụng trị liệu. Diclofenac được chấp thuận ở Hoa Kỳ. S. để điều trị triệu chứng lâu dài của viêm khớp dạng thấp, viêm xương khớp, viêm cột sống dính khớp, đau, đau bụng kinh nguyên phát và đau nửa đầu cấp tính. Bốn công thức uống có sẵn. viên nén giải phóng ngay (cataflam, các loại khác) và viên nang (zipsor), viên nén giải phóng chậm [voltaren, voltarol (U. K. ), các loại khác], viên nén giải phóng kéo dài (voltaren-xr, các loại khác) và bột pha dung dịch uống (cambia). Liều uống thông thường hàng ngày là 100-200 mg, chia làm nhiều lần. Đối với chứng đau nửa đầu, một gói bột (50 mg) hòa tan trong 1-2 oz nước được dùng. Diclofenac để sử dụng tại chỗ có sẵn ở dạng gel (voltaren) và dạng miếng dán xuyên da (flector); . Diclofenac cũng có sẵn kết hợp với misoprostol, một chất tương tự PGE1 (arthrotec). Sự kết hợp này duy trì hiệu quả của diclofenac trong khi giảm tần suất loét và ăn mòn đường tiêu hóa. Ngoài ra, dung dịch nhỏ mắt diclofenac (VOLTAREN, các loại khác) có sẵn để điều trị viêm sau phẫu thuật sau khi lấy thủy tinh thể và đau sau phẫu thuật cũng như chứng sợ ánh sáng sau phẫu thuật khúc xạ giác mạc

Tác dụng phụ. Diclofenac gây ra tác dụng phụ (đặc biệt là GI) ở ∼20% bệnh nhân và kết quả là ∼2% bệnh nhân ngừng điều trị. Tỷ lệ tác dụng phụ nghiêm trọng trên đường tiêu hóa không khác nhau giữa diclofenac và thuốc ức chế chọn lọc COX-2, celecoxib (Juni et al. , 2002) và etoricoxib (Cannon et al. , 2006), có thể là do diclofenac thể hiện mức độ chọn lọc COX-2 tương tự như mức độ chọn lọc của celecoxib. Thuốc mang cảnh báo hộp đen giống như tất cả các tNSAID khác liên quan đến các biến cố tim mạch. Phản ứng quá mẫn đã xảy ra sau khi bôi tại chỗ

Tăng nhẹ men gan trong huyết tương xảy ra ở 5-15% bệnh nhân. Mặc dù thường vừa phải, giá trị transaminase có thể tăng hơn 3 lần ở một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân. Độ cao thường có thể đảo ngược. Một thành viên khác của họ axit phenylacetic này của NSAID, bromfenac, đã bị rút khỏi thị trường vì có liên quan đến tổn thương gan nghiêm trọng, không hồi phục ở một số bệnh nhân. Bromfenac đã được cấp phép lại ở Hoa Kỳ. S. vào năm 2005 như một giải pháp nhãn khoa (XIBROM) cho viêm mắt sau phẫu thuật và đau sau khi khai thác thủy tinh thể. Nepafenac có cấu trúc tương tự (NEVANAC) đã được cấp phép dưới dạng nhãn khoa trong cùng năm cho cùng một chỉ định. Lumiracoxib, một chất tương tự diclofenac khác (xem phần sau), đã bị rút khỏi thị trường ở một số quốc gia do gây độc cho gan. Transaminase nên được đo trong 8 tuần đầu điều trị với diclofenac, và nên ngừng thuốc nếu các giá trị bất thường kéo dài hoặc nếu các dấu hiệu hoặc triệu chứng khác phát triển. Các phản ứng không mong muốn khác đối với diclofenac bao gồm tác dụng thần kinh trung ương, phát ban, phản ứng dị ứng, giữ nước, phù nề và suy giảm chức năng thận. Thuốc không dùng cho trẻ em, bà mẹ đang cho con bú, phụ nữ có thai. Phù hợp với ưu tiên của nó đối với COX-2, và không giống như ibuprofen, diclofenac không can thiệp vào tác dụng kháng tiểu cầu của aspirin (Catella-Lawson et al. , 2001)

Lumiracoxib

Lumiracoxib là một chất tương tự của diclofenac; . Lumiracoxib có độ chọn lọc COX-2 trong ống nghiệm cao hơn bất kỳ loại coxib nào hiện có. Sự tương đồng về cấu trúc của nó với diclofenac được cho là giải thích cho các biến cố bất lợi trên gan phổ biến của chúng có thể xảy ra thông qua một cơ chế độc lập với sự ức chế COX. Hiệu lực của Lumiracoxib tương tự như hiệu lực của naproxen. Nó được sử dụng với liều hàng ngày 100 hoặc 200 mg cho viêm xương khớp và 400 mg cho cơn đau cấp tính. Lumiracoxib không được chấp thuận ở Hoa Kỳ. S. và giấy phép lưu hành đã bị thu hồi vào năm 2007 ở nhiều quốc gia sau các báo cáo về nhiễm độc gan nghiêm trọng. Tham khảo các phiên bản trước của văn bản này để biết thêm chi tiết

+

DẪN XUẤT AXIT PROPIONIC

Tải xuống phần PDF

Nghe

+++

++

Ibuprofen, tNSAID được sử dụng phổ biến nhất ở Hoa Kỳ. S. , là thành viên đầu tiên của nhóm NSAID axit propionic được sử dụng rộng rãi và có sẵn mà không cần toa bác sĩ ở Hoa Kỳ. S. Naproxen, cũng có sẵn mà không cần kê đơn, có t1/2 dài hơn nhưng có thể thay đổi, khiến cho việc dùng hai lần mỗi ngày là khả thi (và có lẽ một lần mỗi ngày ở một số cá nhân). Oxaprozin cũng có t1/2 dài và có thể dùng một lần mỗi ngày. Hình 34–4 cho thấy cấu trúc hóa học của các dẫn xuất axit propionic

++

Hình 34–4

Cấu trúc hóa học của dẫn xuất axit propionic

Vị trí nhảy đồ họa

Xem kích thước đầy đủ . . Tải trang trình bày xuống (. ppt)

+

Cơ chế hoạt động. Các dẫn xuất của axit propionic là chất ức chế COX không chọn lọc với các tác dụng và tác dụng phụ phổ biến đối với các thuốc chống viêm không steroid khác. Mặc dù có sự khác biệt đáng kể về hiệu lực của chúng với tư cách là chất ức chế COX, nhưng đây không phải là hậu quả lâm sàng rõ ràng. Một số dẫn xuất của axit propionic, đặc biệt là naproxen, có tác dụng ức chế rõ rệt đối với chức năng bạch cầu và một số dữ liệu cho thấy naproxen có thể có hiệu quả tốt hơn một chút về giảm đau và giảm cứng khớp buổi sáng. Gợi ý về lợi ích này phù hợp với dược lý lâm sàng của naproxen gợi ý rằng một số nhưng không phải tất cả những người dùng liều 500 mg hai lần mỗi ngày duy trì sự ức chế tiểu cầu trong suốt khoảng thời gian dùng thuốc

Sử dụng trị liệu. Ibuprofen, naproxen, flurbiprofen, fenoprofen, ketoprofen và oxaprozin, có sẵn ở Hoa Kỳ. S. Một số chất bổ sung trong nhóm này, bao gồm fenbufen, carprofen, pirprofen, indobufen và axit tiaprofenic, đang được sử dụng hoặc đang được nghiên cứu ở các quốc gia khác

Các dẫn xuất của axit propionic được phép sử dụng trong điều trị triệu chứng viêm khớp dạng thấp và viêm xương khớp. Một số cũng được phê duyệt để giảm đau, viêm cột sống dính khớp, viêm khớp gút cấp tính, viêm gân, viêm bao hoạt dịch, đau nửa đầu và đau bụng kinh nguyên phát. Các nghiên cứu lâm sàng nhỏ cho thấy rằng các dẫn xuất của axit propionic có hiệu quả tương đương với aspirin trong việc kiểm soát các dấu hiệu và triệu chứng của viêm khớp dạng thấp và viêm xương khớp, có lẽ với khả năng dung nạp được cải thiện.

Tương tác thuốc. Ibuprofen cũng đã được chứng minh là can thiệp vào tác dụng chống kết tập tiểu cầu của aspirin (xem phần "Các thuốc chống viêm không steroid dùng đồng thời và Aspirin liều thấp"). Cũng có bằng chứng về sự tương tác tương tự giữa aspirin và naproxen. Các dẫn xuất của axit propionic chưa được chứng minh là làm thay đổi dược động học của thuốc hạ đường huyết đường uống hoặc warfarin

+++

Ibuprofen

+

Hấp thụ, phân phối và loại bỏ. Ibuprofen được hấp thu nhanh chóng, liên kết chặt chẽ với protein và trải qua quá trình chuyển hóa ở gan (90% được chuyển hóa thành các dẫn xuất hydroxylate hoặc carboxylate) và bài tiết các chất chuyển hóa qua thận. T1/2 là ∼2 giờ. Cân bằng chậm với không gian hoạt dịch có nghĩa là tác dụng chống viêm khớp của nó có thể tồn tại sau khi mức huyết tương giảm. Ở động vật thí nghiệm, ibuprofen và các chất chuyển hóa của nó dễ dàng đi qua nhau thai

Sử dụng trị liệu. Ibuprofen [ADVIL, MOTRIN IB, BRUFEN (U. K. ), ANADIN SIÊU (U. K. ), các loại khác] được cung cấp dưới dạng viên nén, viên nang, viên nén nhỏ và viên gel chứa 50-800 mg; . Các dạng bào chế chứa ≤200 mg có sẵn mà không cần toa bác sĩ. Ibuprofen được cấp phép tiếp thị ở dạng kết hợp liều cố định với thuốc kháng histamine, thuốc thông mũi, oxycodone (COMBUNOX, những loại khác) và hydrocodone (REPREXAIN, IBUDONE, VICOPROFEN, những loại khác). Công thức dạng tiêm để đóng ống dẫn trứng (ibuprofen lysine; NEOPROFEN) đã được cấp phép từ năm 2006 và công thức dạng tiêm để giảm đau ban đầu được phê duyệt vào năm 1974, CALDOLOR, đã được FDA cấp phép vào năm 2009 để sử dụng trong bệnh viện

Liều ≤800 mg bốn lần mỗi ngày có thể được sử dụng trong điều trị viêm khớp dạng thấp và viêm xương khớp, nhưng liều thấp hơn thường là đủ. Liều thông thường đối với cơn đau nhẹ đến trung bình, chẳng hạn như đau bụng kinh nguyên phát, là 400 mg cứ sau 4-6 giờ khi cần thiết. Đối với đau hoặc sốt, tiêm tĩnh mạch ibuprofen với liều 100-800 mg trong 30 phút cứ sau 4-6 giờ. Ibuprofen đã được xem xét lại (Davies, 1998a; Rainsford, 2003)

Tác dụng phụ. Ibuprofen được cho là dung nạp tốt hơn aspirin và indomethacin và đã được sử dụng ở những bệnh nhân có tiền sử không dung nạp đường tiêu hóa với các NSAID khác. Tuy nhiên, 5-15% bệnh nhân gặp tác dụng phụ GI

Các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy nguy cơ nhồi máu cơ tim tương đối không thay đổi bởi ibuprofen hoặc có thể tăng nhẹ nhưng thấp hơn đáng kể so với nguy cơ từ các chất ức chế chọn lọc COX-2. Các tác dụng phụ khác của ibuprofen đã được báo cáo ít thường xuyên hơn. Chúng bao gồm giảm tiểu cầu, phát ban, nhức đầu, chóng mặt, mờ mắt và trong một số trường hợp, giảm thị lực độc hại, giữ nước và phù nề. Bệnh nhân bị rối loạn về mắt nên ngừng sử dụng ibuprofen. Ibuprofen đôi khi có thể được sử dụng cho phụ nữ mang thai; . Sự bài tiết vào sữa mẹ được cho là rất ít, vì vậy phụ nữ đang cho con bú cũng có thể thận trọng khi sử dụng ibuprofen.

+++

Naproxen

+

Naproxen (aleve, naprosyn, các loại khác) được cung cấp dưới dạng viên nén, viên giải phóng chậm, viên giải phóng có kiểm soát, viên gel và viên nhỏ chứa 200-750 mg naproxen hoặc naproxen natri và ở dạng hỗn dịch uống. Các dạng bào chế chứa ≤200 mg có sẵn mà không cần toa bác sĩ. Naproxen được cấp phép để tiếp thị ở dạng kết hợp liều cố định với pseudoephedrine (ALEVE-D SINUS & COLD, những loại khác) và sumatriptan (TREXIMET) và được đóng gói cùng với lansoprazole (PREVACID NAPRAPAC). Naproxen có nhiều chỉ định được FDA chấp thuận hơn các tNSAID khác. Nó được chỉ định cho viêm khớp dạng thấp và vị thành niên, viêm xương khớp, viêm cột sống dính khớp, đau, đau bụng kinh nguyên phát, viêm gân, viêm bao hoạt dịch và bệnh gút cấp tính. Các đặc tính dược lý và công dụng điều trị của naproxen đã được xem xét (Davies và Anderson, 1997b)

Hấp thụ, phân phối và loại bỏ. Naproxen được hấp thu hoàn toàn khi dùng đường uống. Thức ăn làm chậm tốc độ nhưng không làm chậm mức độ hấp thu. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trong vòng 2-4 giờ và nhanh hơn một chút sau khi dùng naproxen natri. Sự hấp thu được tăng tốc khi sử dụng đồng thời natri bicarbonate nhưng bị chậm lại bởi magiê oxit hoặc nhôm hydroxit. Naproxen cũng được hấp thu trực tràng nhưng chậm hơn sau khi uống. T1/2 của naproxen trong huyết tương có thể thay đổi. Khoảng 14 giờ ở người trẻ tuổi, nó có thể tăng khoảng 2 lần ở người già do chức năng thận suy giảm do tuổi tác (Bảng 34–1)

Các chất chuyển hóa của naproxen được bài tiết gần như hoàn toàn qua nước tiểu. Khoảng 30% thuốc trải qua quá trình 6-demethyl hóa và hầu hết chất chuyển hóa này, cũng như bản thân naproxen, được bài tiết dưới dạng glucuronide hoặc các chất liên hợp khác.

Naproxen liên kết gần như hoàn toàn (99%) với protein huyết tương sau liều điều trị thông thường. Naproxen đi qua nhau thai và xuất hiện trong sữa của phụ nữ đang cho con bú với ∼1% nồng độ trong huyết tương của người mẹ

Tác dụng phụ thường gặp. Các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy nguy cơ nhồi máu cơ tim tương đối có thể giảm ∼10% khi dùng naproxen, so với mức giảm 20-25% khi dùng aspirin. Điều này phù hợp với t1/2 dài của nó, có thể dẫn đến ức chế tiểu cầu hoàn toàn và dai dẳng ở một số bệnh nhân. Tuy nhiên, tỷ lệ biến cố tim mạch tăng cũng đã được báo cáo (xem phần "Bảo vệ tim mạch" và "Tim mạch"). Các tác dụng phụ điển hình trên đường tiêu hóa của naproxen xảy ra với tần suất xấp xỉ như với indomethacin và các tNSAID khác nhưng có lẽ ít nghiêm trọng hơn. Các tác dụng phụ của hệ thần kinh trung ương bao gồm buồn ngủ, nhức đầu, chóng mặt và đổ mồ hôi đến mệt mỏi, trầm cảm và nhiễm độc tai. Các phản ứng ít phổ biến hơn bao gồm ngứa và một loạt các vấn đề về da liễu. Một số trường hợp vàng da, suy giảm chức năng thận, phù mạch, giảm tiểu cầu và mất bạch cầu hạt đã được báo cáo

+++

Các dẫn xuất axit propionic khác

+

Fenoprofen. Các đặc tính dược lý và công dụng điều trị của fenoprofen (NALFON 200, các loại khác) đã được xem xét (Brogden et al. , 1981). Liều uống của fenoprofen được hấp thu dễ dàng nhưng không hoàn toàn (85%) (Bảng 34–1). Việc sử dụng đồng thời thuốc kháng axit dường như không làm thay đổi nồng độ đạt được. Tác dụng phụ trên đường tiêu hóa của fenoprofen tương tự như tác dụng phụ của ibuprofen hoặc naproxen và xảy ra ở ∼15% bệnh nhân

Ketoprofen. Một S-enantiomer mạnh hơn hiện có ở Châu Âu (Barbanoj et al. , 2001). Ngoài việc ức chế COX, ketoprofen có thể ổn định màng lysosomal và đối kháng với hoạt động của bradykinin. Không biết liệu những hành động này có liên quan đến hiệu quả của nó ở người hay không. Ketoprofen được liên hợp với axit glucuronic ở gan, và dạng liên hợp này được bài tiết qua nước tiểu (Bảng 34–1). Bệnh nhân suy giảm chức năng thận đào thải thuốc chậm hơn. Khoảng 30% bệnh nhân gặp tác dụng phụ nhẹ trên đường tiêu hóa với ketoprofen, tác dụng phụ này sẽ giảm nếu dùng thuốc cùng với thức ăn hoặc thuốc kháng axit

Flurbiprofen. Flurbiprofen có sẵn ở dạng viên nén (ANSAID, các loại khác) và dạng dung dịch nhỏ mắt (OCUFEN, các loại khác) được chỉ định cho bệnh đồng tử trong phẫu thuật. Các đặc tính dược lý, chỉ định điều trị và tác dụng phụ của flurbiprofen dùng đường uống tương tự như các dẫn xuất chống viêm khác của axit propionic (Bảng 34–1) và đã được xem xét (Davies, 1995)

Oxaprozin. Oxaprozin (DAYPRO, các loại khác) có đặc tính dược lý, tác dụng phụ và cách sử dụng điều trị tương tự như các dẫn xuất axit propionic khác (Davies, 1998b). Tuy nhiên, tính chất dược động học của nó khác nhau đáng kể. Nồng độ đỉnh trong huyết tương không đạt được cho đến 3-6 giờ sau khi uống, trong khi thời gian t1/2 của 40-60 giờ cho phép dùng một lần mỗi ngày

+

THE FENAMATES

Tải xuống phần PDF

Nghe

+++

+

Axit mefenamic và meclofenamate là axit phenylanthranilic thay thế N. Các đặc tính dược lý của fenamate là đặc tính của các tNSAID điển hình và về mặt trị liệu, chúng không có lợi thế rõ ràng so với các loại khác trong nhóm

Các chế phẩm sẵn có và công dụng điều trị. Các fenamate bao gồm axit mefenamic, meclofenamic và flufenamic. Axit mefenamic [PONSTEL, PONSTAN (U. K. ), DYSMAN (U. K. )] và natri meclofenamate chủ yếu được sử dụng trong điều trị ngắn hạn cơn đau do chấn thương mô mềm, đau bụng kinh, bệnh thấp khớp và viêm xương khớp; . S. Những loại thuốc này không được khuyến cáo sử dụng cho trẻ em hoặc phụ nữ mang thai

Tác dụng phụ thường gặp. Khoảng 25% người dùng phát triển tác dụng phụ GI ở liều điều trị. Khoảng 5% bệnh nhân tăng men gan có hồi phục. Tiêu chảy, có thể nghiêm trọng và liên quan đến phân mỡ và viêm ruột, cũng tương đối phổ biến. Thiếu máu tán huyết tự miễn dịch là một tác dụng phụ nghiêm trọng nhưng hiếm gặp

+

AXIT ENOLIC (OXICAMS)

Tải xuống phần PDF

Nghe

+++

++

Các dẫn xuất oxicam là các axit enolic có tác dụng ức chế COX-1 và COX-2 và có tác dụng kháng viêm, giảm đau, hạ sốt. Nói chung, chúng là chất ức chế COX không chọn lọc, mặc dù một thành viên (meloxicam) cho thấy tính chọn lọc COX-2 khiêm tốn so với celecoxib trong máu người trong ống nghiệm và đã được phê duyệt là NSAID chọn lọc COX-2 ở một số quốc gia. Các dẫn xuất oxicam có hiệu quả tương tự như aspirin, indomethacin hoặc naproxen trong điều trị lâu dài bệnh viêm khớp dạng thấp hoặc viêm xương khớp. Các thử nghiệm có kiểm soát so sánh khả năng dung nạp GI với aspirin chưa được thực hiện. Ưu điểm chính được đề xuất cho các hợp chất này là t1/2 dài của chúng, cho phép dùng liều một lần mỗi ngày

+++

Piroxicam

+

Các đặc tính dược lý và công dụng điều trị của piroxicam (feldene, những loại khác) đã được xem xét (Guttadauria, 1986)

Cơ chế hoạt động. Piroxicam có thể ức chế hoạt hóa bạch cầu trung tính, dường như độc lập với khả năng ức chế COX;

Hấp thụ, phân phối và loại bỏ. Piroxicam được hấp thu hoàn toàn sau khi uống và trải qua quá trình tuần hoàn ruột gan; . Thức ăn có thể làm chậm quá trình hấp thụ. Các ước tính về t1/2 trong huyết tương đã thay đổi;

Sau khi hấp thụ, piroxicam liên kết rộng rãi (99%) với protein huyết tương. Nồng độ trong huyết tương và dịch khớp tương tự nhau ở trạng thái ổn định (e. g. , sau 7-12 ngày). Dưới 5% thuốc được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng không đổi. Sự biến đổi trao đổi chất chính ở người là hydroxyl hóa vòng pyridyl (chủ yếu bởi một isozyme của phân họ CYP2C), và chất chuyển hóa không hoạt động này và chất liên hợp glucuronide của nó chiếm ∼ 60% thuốc được bài tiết qua nước tiểu và phân.

Sử dụng trị liệu. Piroxicam được chấp thuận ở Hoa Kỳ. S. để điều trị viêm khớp dạng thấp và viêm xương khớp. Do khởi phát tác dụng chậm và chậm đạt được trạng thái ổn định, nó ít phù hợp để giảm đau cấp tính nhưng đã được sử dụng để điều trị bệnh gút cấp tính. Liều thông thường hàng ngày là 20 mg, và do thời gian t1/2 dài, nồng độ trong máu ở trạng thái ổn định không đạt được trong 7-12 ngày

Các biến cố bất lợi. Khoảng 20% ​​bệnh nhân gặp tác dụng phụ với piroxicam và ∼5% bệnh nhân ngừng sử dụng vì những tác dụng phụ này. Năm 2007, Cơ quan Dược phẩm Châu Âu đã xem xét tính an toàn của piroxicam dùng đường uống và kết luận rằng lợi ích của nó vượt trội hơn rủi ro, nhưng khuyên không nên sử dụng thuốc này ngay từ đầu, cũng như không nên sử dụng thuốc này để điều trị bệnh cấp tính (ngắn hạn). . Piroxicam được chọn ra để xem xét đặc biệt vì các dấu hiệu cho thấy nó có liên quan đến đường tiêu hóa và phản ứng da nghiêm trọng hơn so với các NSAID không chọn lọc khác

+++

Meloxicam

+

Sử dụng trị liệu. Meloxicam (MOBIC, các loại khác) được FDA phê chuẩn để sử dụng trong điều trị viêm xương khớp. Nó đã được xem xét (Davies và Skjodt, 1999; Fleischmann et al. , 2002). Liều khuyến cáo cho meloxicam là 7. 5-15 mg một lần mỗi ngày

Các biến cố bất lợi. Trung bình, meloxicam thể hiện ∼10 lần tính chọn lọc COX-2 trong các thử nghiệm ex vivo. Tuy nhiên, điều này khá thay đổi và lợi ích hoặc nguy cơ lâm sàng vẫn chưa được thiết lập cho thuốc. Thật vậy, ngay cả với các dấu hiệu thay thế, mối quan hệ với liều lượng là phi tuyến tính. Tổn thương dạ dày ít hơn đáng kể so với piroxicam (20 mg/ngày) ở những đối tượng được điều trị bằng 7. 5 mg/ngày meloxicam, nhưng lợi thế bị mất với liều 15 mg/ngày

+++

Oxicam khác

+

Một số dẫn xuất oxicam khác đang được nghiên cứu hoặc sử dụng bên ngoài Hoa Kỳ. S. Chúng bao gồm một số tiền chất của piroxicam (ampiroxicam, droxicam và pivoxicam), được thiết kế để giảm kích ứng đường tiêu hóa. Tuy nhiên, như với sulindac, bất kỳ sự giảm độc tính dạ dày theo lý thuyết nào liên quan đến việc sử dụng một tiền chất đều được bù đắp bằng sự ức chế COX-1 trong dạ dày từ hoạt chất lưu hành trong hệ thống của thuốc. Các oxicam khác đang được nghiên cứu hoặc sử dụng bên ngoài Hoa Kỳ. S. bao gồm lornoxicam, cinnoxicam, sudoxicam và tenoxicam. Hiệu quả và độc tính của các thuốc này tương tự như của piroxicam. Lornoxicam là duy nhất trong số các dẫn xuất của axit enolic ở chỗ nó khởi phát tác dụng nhanh và thời gian t1/2 tương đối ngắn (3-5 giờ)

+

DẪN XUẤT PYRAZOLON

Tải xuống phần PDF

Nghe

+++

+

Nhóm thuốc này bao gồm phenylbutazone, oxyphenbutazone, antipyrine, aminopyrine và dipyrone; . S. Những loại thuốc này đã được sử dụng lâm sàng trong nhiều năm nhưng về cơ bản đã bị loại bỏ vì chúng có xu hướng gây mất bạch cầu hạt không hồi phục. Dipyrone đã được giới thiệu lại trong E. U. một thập kỷ trước bởi vì các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy nguy cơ tác dụng phụ tương tự như acetaminophen và thấp hơn so với aspirin. Tuy nhiên, việc sử dụng dipyrone vẫn còn hạn chế. Các dẫn xuất pyrazolone được thảo luận trong các ấn bản trước của cuốn sách này và có thể được truy cập trên trang web của G&G

+

DIARYL HETEROCYCLICCOX-2–Selective NSAIDS

Tải xuống phần PDF

Nghe

+++

++

Các NSAID chọn lọc COX-2 đầu tiên là coxib dị vòng diaryl. Celecoxib là hợp chất duy nhất như vậy vẫn được phê duyệt ở Hoa Kỳ. S. Etoricoxib được phê duyệt ở một số quốc gia; . Parecoxib là một tiền chất có thể tiêm, hòa tan trong nước của valdecoxib được bán trên thị trường để điều trị cơn đau cấp tính ở một số quốc gia. Lumiracoxib, một chất tương tự về cấu trúc của diclofenac dẫn xuất axit phenylacetic, cũng không có sẵn ở Hoa Kỳ. S. và đã được thảo luận trước đó (xem "Lumiracoxib")

+

Hoá học. Hầu hết các thành viên của họ dị vòng Diaryl của các chất ức chế COX-2 chọn lọc bao gồm một nửa dị vòng 1,2-diaryl trung tâm. Celecoxib là một hợp chất pyrazole thay thế diaryl; . Valdecoxib được làm tan trong nước để sử dụng ngoài đường tiêu hóa (parecoxib) bằng cách ghép axit propionic qua một nhóm amide với nhóm sulfonamide của nó. Etoricoxib hơi khác một chút; . Celecoxib, valdecoxib và tiền chất parecoxib của nó có chứa một nửa sulfonamid làm giảm nguy cơ phản ứng chéo ở những bệnh nhân quá mẫn với sulfonamid và do đó phải tránh sử dụng ở những bệnh nhân này. Etoricoxib có một nhóm methylsulfonyl được cho là không có rủi ro như vậy

Cơ chế hoạt động. Các hợp chất có ái lực với COX-2 cao hơn COX-1 đã được xác định trong màn hình của các thư viện tổ hợp. Kết quả tinh thể học sau đó cho thấy một túi kỵ nước trong kênh liên kết cơ chất của COX-2, vốn không có trong COX-1 (Hình 34–2). Do đó, các chất ức chế chọn lọc COX-2 là các phân tử có chuỗi bên—vòng thứ ba—vừa với túi kỵ nước này nhưng quá lớn để ngăn chặn COX-1 với ái lực cao tương đương. Có sự khác biệt đáng kể trong phản ứng với coxib giữa các cá nhân (Fries et al. , 2006), và người ta không biết mức độ chọn lọc có thể liên quan như thế nào đến hồ sơ hiệu quả hoặc tác dụng phụ, mặc dù dường như nó có liên quan đến cả hai. Không có thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát so sánh kết quả giữa các coxib đã được thực hiện. Một số tNSAIDs (e. g. , nimesulide, diclofenac, meloxicam) thể hiện tính chọn lọc tương đối đối với sự ức chế COX-2 trong xét nghiệm máu toàn phần tương tự như xét nghiệm của celecoxib (FitzGerald và Patrono, 2001; Brune và Hinz, 2004)

Sử dụng trị liệu. Tất cả các NSAID chọn lọc COX-2 đã được chứng minh là có khả năng giảm đau răng sau nhổ răng và có khả năng giảm viêm phụ thuộc vào liều trong viêm xương khớp và viêm khớp dạng thấp. Cơ quan Dược phẩm Châu Âu khuyến cáo rằng những loại thuốc này không nên được sử dụng ở bệnh nhân mắc bệnh thiếu máu cơ tim hoặc đột quỵ và người kê đơn nên thận trọng khi sử dụng thuốc ức chế COX-2 chọn lọc ở bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ mắc bệnh tim như tăng huyết áp, tăng lipid máu, tiểu đường, hút thuốc. . Đối với tất cả các NSAID, cơ quan này khuyên dùng liều thấp nhất có hiệu quả trong thời gian điều trị ngắn nhất có thể

+++

Celecoxib

++

Celecoxib (CELEBREX) đã được phê duyệt để tiếp thị ở Hoa Kỳ. S. năm 1998. Chi tiết về dược lý của nó đã được xem xét (Davies et al. , 2000)

++

+

Hấp thụ, phân phối và loại bỏ. Sinh khả dụng của celecoxib đường uống chưa được biết, nhưng nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau 2-4 giờ sau khi uống liều. Người cao tuổi (≥65 tuổi) có thể có nồng độ đỉnh và giá trị AUC cao hơn tới 2 lần so với bệnh nhân trẻ tuổi (≤55 tuổi). Celecoxib liên kết rộng rãi với protein huyết tương. Ít thuốc được bài tiết dưới dạng không thay đổi; . Thời gian đào thải t1/2 là ∼11 giờ. Thuốc thường được dùng một hoặc hai lần mỗi ngày trong quá trình điều trị mãn tính. Suy thận có liên quan đến sự giảm nhẹ, không đáng kể về mặt lâm sàng nồng độ trong huyết tương. Celecoxib chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân suy thận nặng. Nồng độ trong huyết tương tăng lần lượt ∼40% và 180% ở bệnh nhân suy gan nhẹ và trung bình, và nên giảm liều ít nhất 50% ở bệnh nhân suy gan trung bình. Celecoxib được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP2C9. Mặc dù không phải là chất nền, celecoxib là chất ức chế CYP2D6. Cảnh giác lâm sàng là cần thiết trong quá trình sử dụng đồng thời các loại thuốc được biết là ức chế CYP2C9 và các loại thuốc được chuyển hóa bởi CYP2D6. Ví dụ, celecoxib ức chế chuyển hóa metoprolol và có thể dẫn đến tích lũy

Sử dụng trị liệu. Celecoxib được chấp thuận ở Hoa Kỳ. S. để kiểm soát cơn đau cấp tính ở người lớn, để điều trị viêm xương khớp, viêm khớp dạng thấp, viêm khớp dạng thấp ở trẻ vị thành niên, viêm cột sống dính khớp và đau bụng kinh nguyên phát. Liều khuyến cáo để điều trị viêm xương khớp là 200 mg/ngày, dùng một lần hoặc chia làm hai lần, mỗi lần 100 mg. Trong điều trị viêm khớp dạng thấp, liều khuyến cáo là 100-200 mg hai lần mỗi ngày. Do nguy cơ tim mạch của nó, các bác sĩ nên sử dụng liều thấp nhất có thể trong thời gian ngắn nhất có thể. Bằng chứng hiện tại không hỗ trợ việc sử dụng celecoxib như một lựa chọn đầu tiên trong số các tNSAID. Celecoxib cũng được chấp thuận cho phòng ngừa polyposis coli bằng hóa chất; . , 2006)

Tác dụng phụ. Các thử nghiệm đối chứng giả dược đã xác định rằng celecoxib có nguy cơ nhồi máu cơ tim và đột quỵ và điều này dường như liên quan đến liều lượng và nguy cơ tiềm ẩn của bệnh tim mạch trước khi dùng thuốc. Tác dụng do ức chế sản xuất PG ở thận—tăng huyết áp và phù—xảy ra với các chất ức chế COX không chọn lọc và cả với celecoxib. Các nghiên cứu trên chuột và một số bằng chứng dịch tễ học cho thấy khả năng bệnh nhân bị tăng huyết áp khi dùng NSAID phản ánh mức độ ức chế COX-2 và tính chọn lọc mà nó đạt được. Thật vậy, tỷ lệ tăng huyết áp cao hơn ở những bệnh nhân dùng etoricoxib so với diclofenac, phù hợp với tính chọn lọc cao hơn trong việc ức chế COX-2 của thuốc cũ (Cannon et al. , 2006; . , 2007). Do đó, nguy cơ huyết khối, tăng huyết áp và xơ vữa động mạch nhanh được tích hợp một cách cơ học. Các coxib nên tránh ở những bệnh nhân dễ mắc bệnh tim mạch hoặc mạch máu não. Không coxib nào có hiệu quả vượt trội so với tNSAIDs. Celecoxib mang cảnh báo hộp đen về tim mạch và đường tiêu hóa giống như tNSAID. Mặc dù các chất ức chế chọn lọc COX-2 không tương tác để ngăn chặn tác dụng kháng tiểu cầu của aspirin, nhưng hiện nay người ta cho rằng chúng sẽ mất lợi thế về đường tiêu hóa so với tNSAID đơn thuần khi sử dụng kết hợp với aspirin. Kinh nghiệm với các thuốc ức chế chọn lọc COX-2 ở những bệnh nhân có biểu hiện quá mẫn với aspirin còn hạn chế, và cần thận trọng khi quan sát

+++

parecoxib

++

Parecoxib là thuốc NSAID chọn lọc COX-2 duy nhất được dùng bằng đường tiêm và đã được chứng minh là thuốc giảm đau hiệu quả trong giai đoạn phẫu thuật khi bệnh nhân không thể dùng thuốc uống. Nó không được phổ biến rộng rãi và kinh nghiệm lâm sàng còn hạn chế

+

Hấp thụ, phân phối và loại bỏ. Parecoxib được hấp thu nhanh chóng (∼15 phút sau khi tiêm bắp) và được chuyển đổi (15-50 phút) bằng cách deoxymethylation thành valdecoxib, thuốc có hoạt tính (Bảng 34–1). Valdecoxib trải qua quá trình chuyển hóa rộng rãi ở gan bởi các CYP 3A4 và 2C9 và glucuronid hóa không phụ thuộc vào CYP. Nó là chất ức chế yếu của CYP2C9 và là chất ức chế yếu đến trung bình của CYP2C19. Các chất chuyển hóa của valdecoxib được bài tiết qua nước tiểu. Thời gian t1/2 là ∼7-8 giờ nhưng có thể kéo dài đáng kể ở người cao tuổi hoặc những người bị suy gan, với sự tích lũy thuốc sau đó

Sử dụng trị liệu. Parecoxib (DYNASTAT) có ở Đức và Úc, nhưng không có ở Hoa Kỳ. K. hoặc U. S. , để kiểm soát cơn đau cấp tính, bao gồm đau sau phẫu thuật vừa đến nặng. Nó được cung cấp dưới dạng bột đông khô tương đương với 20 hoặc 40 mg parecoxib để được pha với nước muối vô trùng để tiêm

Tác dụng phụ. Nguy cơ tim mạch của parecoxib và valdecoxib đã được phát hiện trong hai thử nghiệm kiểm soát cơn đau sau phẫu thuật ở những bệnh nhân có nguy cơ cao (Grosser và cộng sự. , 2006). Bệnh nhân trải qua phẫu thuật bắc cầu mạch vành (CABG) ban đầu được điều trị bằng parecoxib hoặc giả dược qua đường tĩnh mạch và sau đó chuyển sang dùng valdecoxib hoặc giả dược đường uống. Phần lớn các biến cố tim mạch xảy ra trong vòng vài ngày kể từ khi bắt đầu điều trị ở những quần thể này, những người được kích hoạt cầm máu cấp tính sau phẫu thuật bắc cầu. Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy các biến chứng tim mạch do NSAID chọn lọc COX-2 tỷ lệ thuận với nguy cơ tim mạch ban đầu và thời gian tiếp xúc với thuốc (Grosser et al. , 2006). Tất cả các NSAID và celecoxib đều có hộp đen cảnh báo chống chỉ định sử dụng để giảm đau sau phẫu thuật CABG

Các phản ứng da đe dọa tính mạng (bao gồm hoại tử biểu bì nhiễm độc, hội chứng Stevens-Johnson và hồng ban đa dạng) đã được báo cáo liên quan đến valdecoxib, thuốc có chứa nhóm sulfonamide. Nguy cơ quá mẫn hoặc phản ứng da cũng xảy ra với parecoxib. Phải ngừng thuốc khi có dấu hiệu đầu tiên của phát ban, tổn thương niêm mạc hoặc bất kỳ dấu hiệu quá mẫn nào khác. Nguy cơ bổ sung này làm cho valdecoxib trở thành một lựa chọn điều trị không chắc chắn

+++

etoricoxib

++

Etoricoxib là chất ức chế chọn lọc COX-2 với tính chọn lọc chỉ đứng sau lumiracoxib

+

Hấp thụ, phân phối và loại bỏ. Etoricoxib được hấp thu không hoàn toàn (∼80%) và có thời gian t1/2 dài ∼20-26 giờ (Bảng 34–1). Nó được chuyển hóa rộng rãi trước khi bài tiết. Các nghiên cứu nhỏ cho thấy những người bị suy gan trung bình dễ bị tích lũy thuốc và nên điều chỉnh khoảng cách dùng thuốc. Suy thận không ảnh hưởng đến độ thanh thải thuốc

Sử dụng trị liệu. Etoricoxib (ARCOXIA) được phê duyệt ở một số quốc gia (không phải ở U. S. ) như một loại thuốc dùng một lần mỗi ngày để giảm triệu chứng trong điều trị viêm xương khớp, viêm khớp dạng thấp và viêm khớp gút cấp tính, cũng như điều trị ngắn hạn đau cơ xương, đau sau phẫu thuật và đau bụng kinh nguyên phát (Patrignani et al. , 2003)

Tác dụng phụ thường gặp. Để phù hợp với các coxib khác, etoricoxib cho thấy giảm tổn thương đường tiêu hóa khi đánh giá qua nội soi. Cơ quan quản lý châu Âu kết luận rằng etoricoxib, cùng với các coxib khác, làm tăng nguy cơ đau tim và đột quỵ;

+++

Rofecoxib

+

Rofecoxib (VIOXX) được giới thiệu vào năm 1999. Chi tiết về dược lực học, dược động học, hiệu quả điều trị và độc tính của nó đã được xem xét (Davies et al. , 2003). Dựa trên phân tích tạm thời dữ liệu từ nghiên cứu Ngăn ngừa Polyp tuyến trên Vioxx (APPROVe), cho thấy tỷ lệ mắc các biến cố thuyên tắc huyết khối nghiêm trọng tăng đáng kể (gấp 2 lần) ở những đối tượng dùng rofecoxib 25 mg so với giả dược (Bresalier et al. , 2005), rofecoxib đã bị rút khỏi thị trường trên toàn thế giới vào năm 2004

+

CÁC THUỐC CHỐNG VIÊM KHÔNG Steroid KHÁC

Tải xuống phần PDF

Nghe

+++

+++

Apazon (Azapropazon)

+

Apazone là một tNSAID có hoạt tính chống viêm, giảm đau và hạ sốt và là một tác nhân uricosuric mạnh. Nó có sẵn trong E. U. nhưng không phải ở U. S. Một số hiệu quả của nó có thể phát sinh từ khả năng ức chế sự di chuyển, thoái hóa và sản xuất superoxide của bạch cầu trung tính.

Apazone đã được sử dụng để điều trị viêm khớp dạng thấp, viêm xương khớp, viêm cột sống dính khớp và bệnh gút nhưng thường chỉ được giới hạn trong các trường hợp các thuốc chống viêm không steroid khác đã thất bại. Liều thông thường là 600 mg ba lần mỗi ngày đối với bệnh gút cấp tính. Khi các triệu chứng đã thuyên giảm hoặc đối với các chỉ định không phải bệnh gút, liều lượng thông thường là 300 mg ba đến bốn lần mỗi ngày. Kinh nghiệm lâm sàng cho đến nay cho thấy apazone được dung nạp tốt. Tác dụng phụ nhẹ trên đường tiêu hóa (buồn nôn, đau thượng vị, khó tiêu) và phát ban xảy ra ở ∼3% bệnh nhân, trong khi các tác dụng phụ trên hệ thần kinh trung ương (nhức đầu, chóng mặt) được báo cáo ít hơn. Các biện pháp phòng ngừa phù hợp với các chất ức chế COX không chọn lọc khác cũng áp dụng cho apazone

+++

Nimesulide

+

Nimesulide là một hợp chất sulfonanilide có sẵn ở Châu Âu thể hiện tính chọn lọc COX-2 tương tự như celecoxib trong xét nghiệm máu toàn phần. Các tác dụng khác bao gồm ức chế kích hoạt bạch cầu trung tính, giảm sản xuất cytokine, giảm sản xuất enzyme thoái hóa và có thể kích hoạt các thụ thể glucocorticoid (Bennett, 1999)

Nimesulide được dùng bằng đường uống với liều ≤100 mg hai lần mỗi ngày như một chất chống viêm, giảm đau và hạ sốt. Việc sử dụng nó trong E. U. được giới hạn trong ≤15 ngày do nguy cơ nhiễm độc gan

+

TÓM TẮT LÂM SÀNG. NSAID

Tải xuống phần PDF

Nghe

+++

++

Cả tNSAID và NSAID chọn lọc COX-2 đều có hoạt tính chống viêm, giảm đau và hạ sốt nhờ ức chế sinh tổng hợp PG. Các chất ức chế chọn lọc COX-2 đã được phát triển để giảm tác dụng phụ trên đường tiêu hóa nhưng chưa bao giờ được chứng minh là có hiệu quả vượt trội so với tNSAID và hầu hết đã bị loại khỏi thị trường do độc tính trên tim và gan. Lựa chọn và liều lượng của một NSAID thường được hướng dẫn bởi nhiều cân nhắc, bao gồm chỉ định điều trị, tuổi bệnh nhân, các bệnh trùng hợp hoặc dị ứng, hồ sơ tương tác và an toàn của thuốc cũng như cân nhắc chi phí. Các loại thuốc khởi phát tác dụng nhanh hơn và thời gian tác dụng ngắn hơn (đôi khi được bán trên thị trường dưới dạng giải phóng nhanh hoặc dạng lỏng giúp hấp thu dễ dàng) có thể thích hợp hơn đối với sốt kèm theo các bệnh nhẹ do vi-rút, đau sau chấn thương cơ xương nhẹ hoặc đau đầu, trong khi thời gian tác dụng dài hơn

++

Sự lựa chọn giữa các tNSAID để điều trị các bệnh khớp mãn tính như viêm khớp dạng thấp phần lớn là theo kinh nghiệm. Sự khác biệt đáng kể về đáp ứng đã được ghi nhận giữa các cá nhân được điều trị bằng cùng một loại tNSAID và ở một cá nhân được điều trị bằng các loại tNSAID khác nhau, ngay cả khi các loại thuốc này có liên quan về mặt cấu trúc. Điều hợp lý là cho một loại thuốc trong một hoặc hai tuần như một thử nghiệm điều trị và tiếp tục nếu đáp ứng thỏa đáng. Ban đầu, tất cả bệnh nhân nên được hỏi về tiền sử mẫn cảm với aspirin hoặc bất kỳ thành viên nào trong nhóm NSAID. Sau đó, nên kê đơn liều thấp của thuốc đã chọn để xác định khả năng chịu đựng ban đầu của bệnh nhân. Bệnh nhân lớn tuổi có thể cần liều thấp hơn bệnh nhân trẻ tuổi để giảm nguy cơ nhiễm độc. Các cơ quan quản lý nhấn mạnh việc sử dụng liều thấp nhất có hiệu quả trong thời gian điều trị ngắn nhất có thể. Những thay đổi về liều lượng có thể mất vài ngày (>3-4 t1/2) để chuyển thành những thay đổi có thể phát hiện được trên lâm sàng. Phân phối chậm vào khoang hoạt dịch có thể kéo dài khoảng thời gian này. Thật vậy, một số NSAID có thời gian tồn tại ngắn trong huyết tương được duy trì trong dịch khớp và có thể đủ khả năng giảm đau ngay cả khi được dùng trong khoảng thời gian dài hơn thời gian t1/2 trong huyết tương của chúng. Nếu bệnh nhân không đạt được lợi ích điều trị từ một NSAID, một loại khác có thể được thử. Đối với các bệnh khớp nhẹ, kế hoạch được phác thảo trước đó trong đoạn này, cùng với nghỉ ngơi và vật lý trị liệu, có lẽ sẽ đủ hiệu quả. Khi bệnh nhân khó ngủ do đau hoặc cứng khớp vào buổi sáng, có thể dùng liều lượng lớn hơn vào ban đêm. Tuy nhiên, những bệnh nhân mắc bệnh suy nhược nặng hơn có thể không đáp ứng đầy đủ, khiến việc bắt đầu điều trị tích cực hơn bằng thuốc chống thấp khớp làm thay đổi bệnh (xem bên dưới). Kinh nghiệm ở trẻ em chỉ giới hạn ở một số lượng nhỏ thuốc, được định lượng theo tuổi và trọng lượng cơ thể.

++

Một số tác dụng phụ có thể biểu hiện trong những tuần đầu điều trị; . Nên tránh điều trị kết hợp với nhiều hơn một NSAID. Một số yếu tố nguy cơ gây biến chứng đường tiêu hóa đã được xác định trong các nghiên cứu dịch tễ học. Bệnh nhân có nguy cơ cao bị biến chứng GI nên được kê đơn thuốc bảo vệ dạ dày. Những bệnh nhân này cũng là những ứng cử viên tiềm năng cho NSAID chọn lọc COX-2

++

Các thử nghiệm đối chứng giả dược đã xác định rằng sự ức chế chọn lọc COX-2 làm tăng nguy cơ đau tim và đột quỵ. Khả năng xảy ra rủi ro được cho là có liên quan đến tính chọn lọc đạt được trong cơ thể sống, liều lượng, hiệu lực và thời gian tác dụng cũng như thời gian dùng thuốc, cũng như hồ sơ nguy cơ tim mạch tiềm ẩn của từng bệnh nhân. Có vẻ như một số loại thuốc cũ có tính chọn lọc COX-2 (e. g. , diclofenac) có thể gần giống với celecoxib. Nguy cơ tim mạch từ cả celecoxib và rofecoxib, hai chất ức chế có dữ liệu từ các thử nghiệm đối chứng giả dược kéo dài hơn 1 năm, dường như tăng lên theo thời gian sử dụng thuốc. Điều này phù hợp với sự tăng tốc trực tiếp của quá trình hình thành xơ vữa dựa trên cơ chế thông qua ức chế PGI2 và gián tiếp do tăng huyết áp do ức chế PGE2 và PGI2 có nguồn gốc từ COX-2. Tương tự như vậy, nguy cơ gia tăng do rofecoxib gây ra đã được chứng minh là giảm dần, nếu có, trong năm sau khi ngừng thuốc. Nếu một chất ức chế chọn lọc COX-2 được kê đơn, nó nên được sử dụng ở liều thấp nhất có thể trong thời gian ngắn nhất

++

Bệnh nhân có nguy cơ mắc bệnh tim mạch hoặc dễ bị huyết khối không nên điều trị bằng NSAID chọn lọc COX-2. Những rủi ro tuyệt đối nhỏ về huyết khối do các loại thuốc này có thể tương tác về mặt hình học với những rủi ro tuyệt đối nhỏ từ các biến thể di truyền như yếu tố V Leiden hoặc các liệu pháp đồng thời, chẳng hạn như thuốc tránh thai không rụng trứng. Một số tNSAID (ibuprofen, naproxen) đã được chứng minh là can thiệp vào hoạt động kháng tiểu cầu của aspirin liều thấp và tác dụng bảo vệ tim của aspirin có thể bị giảm ở những bệnh nhân dùng aspirin liều thấp và tNSAID đồng thời. Việc sử dụng aspirin giải phóng tức thời (không bao tan trong ruột) nên tách biệt với liều tNSAID để tránh tương tác. Ví dụ, không nên uống ibuprofen trong vòng 30 phút sau khi uống aspirin liều thấp và không nên uống aspirin liều thấp trong vòng 8 giờ sau khi uống một liều ibuprofen. Bệnh nhân có nguy cơ cao mắc các biến cố tim mạch nên ưu tiên sử dụng thuốc giảm đau không can thiệp vào hoạt động của tiểu cầu

+

THUỐC CHỐNG GIẢM BỆNH

Tải xuống phần PDF

Nghe

+++

++

Viêm khớp dạng thấp là một bệnh tự miễn ảnh hưởng đến ∼ 1% dân số. Quản lý dược lý của viêm khớp dạng thấp bao gồm giảm triệu chứng thông qua việc sử dụng NSAID. Tuy nhiên, mặc dù chúng có tác dụng chống viêm, nhưng NSAID có tác dụng tối thiểu, nếu có, đối với sự tiến triển của biến dạng khớp. Mặt khác, DMARD (thuốc chống thấp khớp làm thay đổi bệnh) làm giảm hoạt động của bệnh viêm khớp dạng thấp và làm chậm quá trình phá hủy mô khớp. DMARD bao gồm một nhóm đa dạng các tác nhân sinh học và phi sinh học phân tử nhỏ (chủ yếu là kháng thể hoặc protein liên kết), như được tóm tắt trong Bảng 34–3

++

Vị trí nhảy đồ họa bảng

Bảng 34-3Thuốc chống thấp khớp làm thay đổi bệnh

Xem bảng . . Tải xuống (. pdf)

Bảng 34-3 Thuốc chống thấp khớp làm thay đổi bệnh

DRUGCLASS OR ACTIONREFERENCE (CHAPTER NUMBER)Small moleculesMethotrexateAnti-folate61LeflunomidePyrimidine synthase inhibitor61HydroxychloroquineAnti-malarial49Minocycline5-lipoxygenase inhibitor, tetracycline antibiotic33, 55SulfasalazineSalicylate34, 47AzathioprinePurine synthase inhibitor61CyclosporineCalcineurin inhibitor35CyclophosphamideAlkylating agent61BiologicalsAdalimumabAb, TNF-α antagonist35GolimumabAb, TNF-α antagonist35InfliximabIgG-TNF receptor fusion protein (anti-TNF)35CertolizumabFab

IL, interleukin;

+

Điều trị bằng DMARDs phi sinh học đơn lẻ có thể đạt được sự thuyên giảm hoặc ít nhất là trạng thái hoạt động của bệnh rất thấp ở một số lượng lớn bệnh nhân viêm khớp dạng thấp (Saag et al. , 2008). Sự kết hợp của các DMARD phi sinh học (e. g. , methotrexate + sulfasalazine, methotrexate + hydroxychloroquine, methotrexate + leflunomide, methotrexate + sulfasalazine + hydroxychloroquine) được chỉ định cho những bệnh nhân có mức độ bệnh trung bình hoặc cao hoặc thời gian bệnh kéo dài hoặc cho những người không đáp ứng với một hợp chất duy nhất. DMARD sinh học vẫn được dành riêng cho những bệnh nhân có hoạt tính bệnh trung bình hoặc cao kéo dài và có các chỉ số tiên lượng xấu như suy giảm chức năng, xói mòn xương trên phim X quang, bệnh ngoài khớp và yếu tố dạng thấp dương tính. Liệu pháp được điều chỉnh phù hợp với từng bệnh nhân và việc sử dụng các tác nhân này phải được cân nhắc với các tác dụng phụ nghiêm trọng tiềm ẩn của chúng. Sự kết hợp của NSAID với các tác nhân này là phổ biến

Glucocorticoids ngắn hạn thường được sử dụng để nhanh chóng kiểm soát mức độ viêm nhiễm. Glucocorticoid không thích hợp để sử dụng lâu dài vì ức chế tuyến thượng thận. Các thuốc cũ hơn (vàng, penicillamine) có cơ chế hoạt động không rõ ràng và có xu hướng ít hiệu quả và tác dụng phụ đáng kể. Dược lý của họ được mô tả chi tiết hơn trong các phiên bản trước của cuốn sách này

+

THUỐC TRỊ BỆNH GOUT

Tải xuống phần PDF

Nghe

+++

++

Bệnh gút là kết quả của sự kết tủa của các tinh thể urat trong các mô và phản ứng viêm sau đó (Terkeltaub et al. , 2006). Bệnh gút cấp tính thường gây ra viêm đơn khớp ở đầu xa cực kỳ đau đớn, nhưng nó cũng có thể gây phá hủy khớp, lắng đọng dưới da (tophi), sỏi thận và tổn thương. Bệnh gút ảnh hưởng đến ∼0. 5-1% dân số các nước phương Tây. Từng được coi là căn bệnh của vua chúa và người giàu, bệnh gút không phân biệt giai cấp và gặp ở mọi tầng lớp kinh tế xã hội. Thật vậy, bệnh gút là dạng viêm khớp phổ biến nhất ở người cao tuổi

++

Sinh lý bệnh của bệnh gút chưa được hiểu đầy đủ. Tăng axit uric máu, trong khi một điều kiện tiên quyết, không chắc chắn dẫn đến bệnh gút. Axit uric, sản phẩm cuối cùng của quá trình chuyển hóa purine, tương đối khó hòa tan so với các tiền chất hypoxanthine và xanthine của nó, và nồng độ urat huyết thanh bình thường (∼5 mg/dL, hoặc 0. 3 mM) tiến gần đến giới hạn độ hòa tan. Ở hầu hết các bệnh nhân bị bệnh gút, tăng axit uric máu phát sinh do bài tiết kém hơn là sản xuất quá nhiều urat. Đột biến của một trong những chất vận chuyển urat ở thận, URAT-1, có liên quan đến giảm axit uric máu (Enomoto et al. , 2002); . Urat có xu hướng kết tinh thành monosodium urat trong điều kiện lạnh hơn hoặc có tính axit hơn. Các tinh thể monosodium urate kích hoạt bạch cầu đơn nhân/đại thực bào thông qua con đường thụ thể Toll-like tạo ra phản ứng miễn dịch bẩm sinh. Điều này dẫn đến việc tiết ra các cytokine, bao gồm IL-1β và TNF-α; . , 2006). Bạch cầu trung tính tiết ra các chất trung gian gây viêm làm giảm độ pH tại chỗ và dẫn đến kết tủa urat hơn nữa

++

Mục đích của điều trị là để

++

• giảm các triệu chứng của một cuộc tấn công cấp tính

• giảm nguy cơ bị tấn công tái phát

• nồng độ urat huyết thanh thấp hơn

++

Các chất có sẵn cho các mục đích này là

++

• thuốc giảm viêm và đau (NSAID, colchicine, glucocorticoid)

• thuốc ngăn chặn phản ứng viêm với tinh thể (colchicine và NSAID)

• thuốc hoạt động bằng cách ức chế hình thành urat (allopurinol, febuxostat) hoặc tăng bài tiết urat (probenecid)

++

NSAID đã được thảo luận trước đó. Glucocorticoids được thảo luận trong Chương 42. Phần này tập trung vào colchicine, allopurinol, febuxostat và các chất uricosuric probenecid và benzbromarone

+++

Colchicin

++

Colchicine là một trong những phương pháp điều trị lâu đời nhất cho bệnh gút cấp tính. Chiết xuất thực vật có chứa colchicine đã được sử dụng để giảm đau khớp vào thế kỷ thứ sáu. Colchicine được coi là liệu pháp thứ hai vì nó có cửa sổ điều trị hẹp và tỷ lệ tác dụng phụ cao, đặc biệt là ở liều cao hơn. Không còn vai trò của colchicine trong điều trị xơ gan mật nguyên phát, bệnh vẩy nến hoặc bệnh Behçet

++

+

Cơ chế hoạt động. Colchicine có nhiều tác dụng dược lý, nhưng chúng xảy ra như thế nào hoặc chúng liên quan như thế nào đến hoạt động của nó trong bệnh gút vẫn chưa được hiểu rõ. Mối quan hệ cấu trúc-hoạt động của nó đã được thảo luận (Levy et al. , 1991). Nó có tác dụng chống phân bào, ngăn chặn sự phân chia tế bào trong G1 bằng cách can thiệp vào sự hình thành vi ống và trục chính (một hiệu ứng được chia sẻ với các alkaloid vinca). Hiệu ứng này là lớn nhất trên các tế bào với doanh thu nhanh (e. g. , bạch cầu trung tính, biểu mô GI). Colchicine có thể làm thay đổi khả năng di chuyển của bạch cầu trung tính trong các xét nghiệm ex vivo (Levy et al. , 1991). Dữ liệu thực nghiệm cho thấy rằng colchicine làm giảm sự bài tiết các yếu tố hóa học và anion superoxide do tinh thể gây ra bởi các bạch cầu trung tính được kích hoạt. Nó cũng hạn chế sự kết dính của bạch cầu trung tính với nội mô bằng cách điều chỉnh sự biểu hiện của các phân tử kết dính nội mô. Nồng độ cao hơn ức chế quá trình xử lý và giải phóng IL-1β từ bạch cầu trung tính trong ống nghiệm

Colchicine ức chế giải phóng các hạt chứa histamin từ dưỡng bào, ức chế tiết insulin từ tế bào β tuyến tụy và sự di chuyển của các hạt melanin trong tế bào hắc tố. Các quá trình này cũng có thể liên quan đến sự can thiệp vào hệ thống vi ống, nhưng liệu điều này có xảy ra ở nồng độ phù hợp về mặt lâm sàng hay không vẫn còn là câu hỏi

Colchicin còn thể hiện nhiều tác dụng dược lý khác. Nó làm giảm nhiệt độ cơ thể, tăng độ nhạy cảm với thuốc ức chế trung tâm, ức chế trung tâm hô hấp, tăng cường đáp ứng với thuốc cường giao cảm, co mạch máu và gây tăng huyết áp do kích thích vận mạch trung tâm. Nó tăng cường hoạt động GI bằng cách kích thích thần kinh nhưng làm suy yếu nó bằng tác động trực tiếp và làm thay đổi chức năng thần kinh cơ

Hấp thụ, phân phối và loại bỏ. Sự hấp thu của colchicine đường uống nhanh nhưng thay đổi. Nồng độ đỉnh trong huyết tương xảy ra 0. 5-2 giờ sau khi dùng thuốc. Trong huyết tương, 50% colchicine liên kết với protein. Sự hình thành phức hợp colchicine-tubulin trong nhiều mô góp phần vào khối lượng phân phối lớn của nó. Có tuần hoàn gan ruột đáng kể. Chuyển hóa chính xác của colchicine ở người vẫn chưa được biết, nhưng các nghiên cứu in vitro chỉ ra rằng nó có thể trải qua quá trình khử methyl oxy hóa bởi CYP3A4. Thật vậy, các cơ chất khác của CYP3A4, chẳng hạn như cimetidine, có liên quan đến sự gia tăng t1/2 huyết tương của colchicine và sự xuất hiện của độc tính colchicine. Thuốc chống chỉ định ở bệnh nhân suy gan hoặc suy thận cần điều trị đồng thời với thuốc ức chế CYP3A4 hoặc P-glycoprotein. Chỉ 10-20% được bài tiết qua nước tiểu, mặc dù điều này tăng lên ở những bệnh nhân mắc bệnh gan. Thận, gan và lá lách cũng chứa nồng độ colchicine cao, nhưng dường như nó bị loại trừ khỏi tim, cơ xương và não. T1/2 huyết tương của colchicine là ∼9 giờ, nhưng thuốc có thể được phát hiện trong bạch cầu và trong nước tiểu ít nhất 9 ngày sau một liều tiêm tĩnh mạch

Sử dụng trị liệu. Nên cách nhau tối thiểu 3 ngày, nhưng tốt nhất là 7 hoặc 14 ngày, giữa các đợt điều trị bệnh gút bằng colchicine để tránh độc tính tích lũy. Bệnh nhân mắc bệnh gan hoặc bệnh thận và bệnh nhân lọc máu nên được giảm liều và/hoặc điều trị ít thường xuyên hơn. Cần hết sức thận trọng khi kê đơn colchicine cho bệnh nhân cao tuổi, những người mà liều lượng nên dựa trên chức năng thận. Đối với những người mắc bệnh tim, thận, gan hoặc GI, NSAID hoặc glucocorticoid có thể được ưu tiên hơn

bệnh gút cấp tính. Colchicine làm giảm đột ngột các cơn gút cấp. Nó có hiệu quả ở khoảng 2/3 số bệnh nhân nếu được dùng trong vòng 24 giờ sau khi bắt đầu tấn công. Đau, sưng và đỏ giảm trong vòng 12 giờ và biến mất hoàn toàn trong vòng 48-72 giờ. Trong quá khứ, chế độ dùng thuốc điển hình là 0. 6 mg mỗi giờ cho đến khi giảm đau hoặc hết tiêu chảy; . Phác đồ mới được FDA chấp thuận vào năm 2009 cho người lớn khuyến nghị chỉ dùng tổng cộng hai liều cách nhau 1 giờ. 1. 2 mg (hai viên) khi có dấu hiệu đầu tiên của cơn gút cấp, sau đó là 0. 6 mg (một viên) 1 giờ sau. Liều phải được điều chỉnh ở những bệnh nhân tiếp xúc với chất ức chế P-glycoprotein hoặc CYP3A4 trong vòng 14 ngày trước đó

Prevention of Acute Gout. The main off-label indication for colchicine is in the prevention of recurrent gout, particularly in the early stages of antihyperuricemic therapy. The typical dose for prophylaxis is 0.6 mg taken orally 3 or 4 days/wk for patients who have <1 attack per year, 0.6 mg daily for patients who have >1 attack per year, and 0.6 mg two or three times daily for patients who have severe attacks. The dose must be decreased for patients with impaired renal function.

Sốt Địa Trung Hải gia đình. Việc sử dụng colchicine hàng ngày rất hữu ích trong việc ngăn ngừa các cơn sốt Địa Trung Hải gia đình và ngăn ngừa bệnh amyloidosis, có thể làm phức tạp bệnh này. Liều cho người lớn và trẻ em >12 tuổi là 1. 2-2. 4 mg mỗi ngày. Liều cho bệnh nhân từ 4 tuổi được giảm theo tuổi

Tác dụng phụ. Sự tiếp xúc của đường tiêu hóa với một lượng lớn colchicine và các chất chuyển hóa của nó thông qua tuần hoàn ruột và tốc độ thay đổi nhanh chóng của niêm mạc đường tiêu hóa có thể giải thích tại sao đường tiêu hóa đặc biệt dễ bị nhiễm độc colchicine. Buồn nôn, nôn, tiêu chảy và đau bụng là những tác dụng không mong muốn phổ biến nhất và là dấu hiệu sớm nhất của ngộ độc colchicine sắp xảy ra. Nên ngưng dùng thuốc ngay khi các triệu chứng này xảy ra. Có một khoảng thời gian tiềm ẩn, không bị thay đổi bởi liều lượng hoặc đường dùng, kéo dài vài giờ hoặc hơn giữa việc dùng thuốc và khởi phát các triệu chứng. Một nghiên cứu về liều lượng được yêu cầu như một phần của sự chấp thuận của FDA đã chứng minh rằng một liều ban đầu và một liều bổ sung duy nhất sau 1 giờ ít độc hơn nhiều so với liều truyền thống hàng giờ đối với các đợt bùng phát bệnh gút cấp tính. Nhiễm độc cấp tính gây xuất huyết dạ dày. Colchicine tiêm tĩnh mạch trước đây được sử dụng để điều trị viêm khớp gút cấp tính; . FDA đình chỉ U. S. tiếp thị tất cả các dạng thuốc tiêm của colchicine trong năm 2008. Các tác dụng phụ nghiêm trọng khác của liệu pháp colchicine bao gồm suy tủy, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu, thiếu máu bất sản và tiêu cơ vân. Độc tính đe dọa tính mạng có liên quan đến việc điều trị đồng thời với thuốc ức chế P-glycoprotein hoặc CYP3A4

+++

Allopurinol

++

Allopurinol ức chế xanthine oxidase và ngăn chặn sự tổng hợp urat từ hypoxanthine và xanthine. Allopurinol được sử dụng để điều trị chứng tăng axit uric máu ở bệnh nhân gút và để ngăn ngừa bệnh này ở những người có khối u ác tính về huyết học chuẩn bị hóa trị liệu (hội chứng ly giải khối u cấp tính). Mặc dù thiếu bài tiết hơn là sản xuất thừa là khiếm khuyết cơ bản ở hầu hết bệnh nhân gút, allopurinol vẫn là liệu pháp hiệu quả

+

Lịch sử. Allopurinol ban đầu được tổng hợp như một chất chống ung thư tiềm năng nhưng được phát hiện là thiếu hoạt tính chống ung thư. Thử nghiệm sau đó cho thấy nó là chất ức chế xanthine oxidase rất hữu ích về mặt lâm sàng trong điều trị bệnh gút

Hoá học. Allopurinol là một chất tương tự của hypoxanthine. Chất chuyển hóa có hoạt tính của nó, oxypurinol, là một chất tương tự của xanthine

Cơ chế hoạt động. Cả allopurinol và chất chuyển hóa chính của nó, oxypurinol (alloxanthine), đều ức chế xanthine oxidase và giảm sản xuất urat. Allopurinol ức chế cạnh tranh xanthine oxidase ở nồng độ thấp và là chất ức chế không cạnh tranh ở nồng độ cao. Allopurinol cũng là chất nền cho xanthine oxidase; . Sự hình thành oxypurinol, cùng với sự tồn tại lâu dài của nó trong các mô, chịu trách nhiệm cho phần lớn hoạt động dược lý của allopurinol.

Khi không có allopurinol, purine trong nước tiểu chiếm ưu thế là axit uric. Trong quá trình điều trị bằng allopurinol, purin trong nước tiểu bao gồm hypoxanthine, xanthine và axit uric. Bởi vì mỗi loại có khả năng hòa tan độc lập, nồng độ axit uric trong huyết tương giảm và tăng bài tiết purine mà không làm đường tiết niệu bị quá tải axit uric. Mặc dù nồng độ của chúng tăng lên trong quá trình điều trị bằng allopurinol, nhưng hypoxanthine và xanthine được bài tiết một cách hiệu quả và không xảy ra sự lắng đọng mô. Có một nguy cơ nhỏ về sỏi xanthin ở những bệnh nhân có lượng urat rất cao trước khi điều trị bằng allopurinol, có thể giảm thiểu bằng cách uống nhiều nước và kiềm hóa nước tiểu bằng các kết hợp natri bicacbonat, kali xitrat hoặc citrate như dung dịch Shohl's biến tính.

Allopurinol tạo điều kiện hòa tan hạt tophi và ngăn ngừa sự phát triển hoặc tiến triển của viêm khớp gút mãn tính bằng cách hạ thấp nồng độ axit uric trong huyết tương xuống dưới giới hạn độ hòa tan của nó. Sự hình thành sỏi axit uric hầu như biến mất khi điều trị, ngăn ngừa sự phát triển của bệnh thận. Một khi tổn thương thận đáng kể xảy ra, allopurinol không thể phục hồi chức năng thận nhưng có thể làm chậm tiến triển của bệnh

Tỷ lệ các cơn viêm khớp gút cấp tính có thể tăng lên trong những tháng đầu điều trị bằng allopurinol do hậu quả của việc huy động các mô dự trữ axit uric. Đồng quản lý colchicine giúp ngăn chặn các cuộc tấn công cấp tính như vậy. Sau khi giảm dự trữ axit uric dư thừa trong mô, tỷ lệ các cơn cấp tính giảm và có thể ngừng sử dụng colchicine

Ở một số bệnh nhân, sự gia tăng bài tiết oxypurine do allopurinol gây ra ít hơn sự giảm bài tiết axit uric;

Hấp thụ, phân phối và loại bỏ. Allopurinol được hấp thu tương đối nhanh sau khi uống và nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trong vòng 60-90 phút. Khoảng 20% ​​được bài tiết qua phân trong 48-72 giờ, có lẽ là thuốc không được hấp thu và 10-30% được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu. Phần còn lại trải qua quá trình trao đổi chất, chủ yếu thành oxypurinol rõ ràng nhờ hoạt động xúc tác của aldehyde oxyoreductase. Oxypurinol được bài tiết chậm qua nước tiểu bằng cách lọc ở cầu thận, được đối trọng bằng một số tái hấp thu ở ống thận. Thời gian t1/2 trong huyết tương của allopurinol và oxypurinol lần lượt là ∼1-2 giờ và ∼18-30 giờ (lâu hơn ở những người bị suy thận). Điều này cho phép dùng liều một lần mỗi ngày và làm cho allopurinol trở thành thuốc hạ axit uric máu được sử dụng phổ biến nhất

Allopurinol và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó là oxypurinol được phân bố trong toàn bộ lượng nước của mô, ngoại trừ não, nơi nồng độ của chúng bằng khoảng 1/3 nồng độ của chúng trong các mô khác. Không hợp chất nào được liên kết với protein huyết tương. Nồng độ trong huyết tương của hai hợp chất không tương quan tốt với tác dụng điều trị hoặc độc tính. Dược lý lâm sàng của allopurinol và chất chuyển hóa của nó đã được xem xét (Day et al. , 2007)

Tương tác thuốc. Allopurinol làm tăng t1/2 của probenecid và tăng cường tác dụng thải acid uric của nó, trong khi probenecid làm tăng độ thanh thải oxypurinol, do đó làm tăng nhu cầu về liều của allopurinol

Allopurinol ức chế sự bất hoạt enzyme của mercaptopurine và azathioprine dẫn xuất của nó bởi xanthine oxidase. Vì vậy, khi allopurinol được sử dụng đồng thời với mercaptopurin đường uống hoặc azathioprine, liều lượng của thuốc chống ung thư phải được giảm xuống 1/4 đến 1/3 liều thông thường (xem Chương 35 và 61). Điều này rất quan trọng khi điều trị bệnh gút ở người được ghép tạng. Nguy cơ ức chế tủy xương cũng tăng lên khi dùng allopurinol với các thuốc gây độc tế bào không được chuyển hóa bởi xanthine oxidase, đặc biệt là cyclophosphamide

Allopurinol cũng có thể can thiệp vào quá trình khử hoạt tính ở gan của các loại thuốc khác, kể cả warfarin. Mặc dù tác dụng có thể thay đổi, nhưng nên tăng cường theo dõi hoạt động prothrombin ở những bệnh nhân dùng cả hai loại thuốc

Vẫn còn phải xác định liệu tỷ lệ phát ban gia tăng ở những bệnh nhân dùng đồng thời allopurinol và ampicillin nên được quy cho allopurinol hay tăng axit uric máu. Phản ứng quá mẫn đã được báo cáo ở những bệnh nhân có chức năng thận bị tổn thương, đặc biệt là những người đang dùng kết hợp allopurinol và thuốc lợi tiểu thiazide. Sử dụng đồng thời allopurinol và theophylline dẫn đến tăng tích lũy chất chuyển hóa có hoạt tính của theophylline, 1-methylxanthine;

Sử dụng trị liệu. Allopurinol (ZYLOPRIM, ALOPRIM, các loại khác) có sẵn để sử dụng qua đường uống và tiêm tĩnh mạch. Liệu pháp uống cung cấp liệu pháp hiệu quả cho bệnh gút nguyên phát và thứ phát, tăng axit uric máu thứ phát do khối u ác tính và sỏi canxi oxalat. Liệu pháp tiêm tĩnh mạch được chỉ định cho tăng axit uric máu thứ phát sau hóa trị liệu ung thư cho những bệnh nhân không thể dung nạp liệu pháp uống

Allopurinol chống chỉ định ở những bệnh nhân có biểu hiện tác dụng phụ nghiêm trọng hoặc phản ứng quá mẫn với thuốc và ở bà mẹ đang cho con bú và trẻ em, ngoại trừ những người mắc bệnh ác tính hoặc một số rối loạn chuyển hóa purine bẩm sinh (e. g. , hội chứng Lesch-Nyhan). Allopurinol thường được sử dụng trong trường hợp tăng axit uric máu phức tạp sau ghép, để ngăn ngừa hội chứng ly giải khối u cấp tính hoặc ở bệnh nhân tăng axit uric máu sau ghép. Nếu cần thiết, nó có thể được sử dụng kết hợp với một tác nhân uricosuric như probenecid

The goal of therapy is to reduce the plasma uric acid concentration to <6 mg/dL (<360 ¨mol/L). In the management of gout, it is customary to antecede allopurinol therapy with colchicine and to avoid starting allopurinol during an acute attack. Fluid intake should be sufficient to maintain daily urinary volume of >2 L; slightly alkaline urine is preferred. An initial daily dose of 100 mg in patients with estimated glomerular filtration rates >40 mg/min is increased by 100-mg increments at weekly intervals according to the antihyperuricemic effect achieved. Plasma uric acid concentration <6 mg/dL (<360 ¨mol/L) are attained in less than half of the patients on 300 mg/day, the most commonly prescribed dose. Achieving sufficient reduction of uric acid serum levels may require 400-600 mg/day. Those with hematological malignancies may need up to 800 mg/day beginning 2-3 days before the start of chemotherapy. Interindividual variability in drug response is high. Daily doses >300 mg should be divided. Dosage must be reduced in patients in proportion to the reduction in glomerular filtration (e.g., 300 mg/day if creatinine clearance is >90 mL/min, 200 mg/day if creatinine clearance is between 60 and 90 mL/min, 100 mg/day if creatinine clearance is 30-60 mL/min, and 50-100 mg/day if creatinine clearance is <30 mL/min) (Terkeltaub, 2003).

Liều thông thường hàng ngày ở trẻ em bị tăng axit uric máu thứ phát liên quan đến khối u ác tính là 150-300 mg, tùy thuộc vào độ tuổi.

Allopurinol cũng hữu ích trong việc làm giảm nồng độ axit uric cao trong huyết tương ở những bệnh nhân mắc hội chứng Lesch-Nyhan và do đó ngăn ngừa các biến chứng do tăng axit uric máu;

Tác dụng phụ. Allopurinol thường được dung nạp tốt, nhưng thuốc đôi khi gây buồn ngủ. Các tác dụng phụ phổ biến nhất là phản ứng quá mẫn có thể biểu hiện sau nhiều tháng hoặc nhiều năm điều trị. Phản ứng quá mẫn nghiêm trọng ngăn cản việc sử dụng thêm thuốc

Phản ứng da do allopurinol gây ra chủ yếu là ngứa, ban đỏ hoặc phát ban dát sẩn, nhưng đôi khi tổn thương là mày đay hoặc ban xuất huyết. Hiếm khi xảy ra hoại tử biểu bì nhiễm độc hoặc hội chứng Stevens-Johnson, có thể gây tử vong. Nguy cơ mắc hội chứng Stevens-Johnson chủ yếu giới hạn trong 2 tháng đầu điều trị. Vì phát ban có thể xảy ra trước các phản ứng quá mẫn nghiêm trọng, bệnh nhân bị phát ban nên ngừng sử dụng allopurinol. Nếu được chỉ định, có thể tiến hành giải mẫn cảm với allopurinol bắt đầu từ 10-25 ¨g/ngày, với thuốc được pha loãng trong hỗn dịch uống và tăng gấp đôi sau mỗi 3-14 ngày cho đến khi đạt được liều mong muốn. Điều này thành công ở khoảng một nửa số bệnh nhân (Terkeltaub, 2003). Oxypurinol có tình trạng thuốc mồ côi và có sẵn để sử dụng từ thiện ở Hoa Kỳ. S. cho bệnh nhân không dung nạp allopurinol

Sốt, khó chịu và đau cơ cũng có thể xảy ra. Những ảnh hưởng như vậy được ghi nhận ở ∼3% bệnh nhân có chức năng thận bình thường và thường xuyên hơn ở những người bị suy thận. Giảm bạch cầu thoáng qua hoặc tăng bạch cầu và tăng bạch cầu ái toan là những phản ứng hiếm gặp có thể cần phải ngừng điều trị. Gan to và tăng nồng độ transaminase trong huyết tương và suy thận tiến triển cũng có thể xảy ra

+++

Febuxostat

++

Febuxostat là một chất ức chế xanthine oxidase mới gần đây đã được phê duyệt để điều trị tăng axit uric máu ở bệnh nhân gút (Pascual et al. , 2009)

+

Hoá học. Febuxostat là một phân tử hai vòng với các vòng phenyl và thiazole được thay thế

Cơ chế hoạt động. Febuxostat là một chất ức chế xanthine oxidase không purine. Trong khi oxypurinol, chất chuyển hóa có hoạt tính của allopurinol, ức chế dạng khử của enzym, thì febuxostat tạo thành một phức hợp ổn định với cả enzym khử và enzym oxy hóa và ức chế chức năng xúc tác ở cả hai trạng thái

Hấp thụ, phân phối và loại bỏ. Febuxostat được hấp thu nhanh chóng với nồng độ tối đa trong huyết tương từ 1-1. 5 giờ sau liều. Sự hấp thụ của hợp chất đánh dấu phóng xạ được ước tính ít nhất là 49%, tuy nhiên, sinh khả dụng tuyệt đối vẫn chưa được biết. Magiê hydroxit và nhôm hydroxit làm chậm quá trình hấp thụ ∼ 1 giờ. Thức ăn làm giảm hấp thu nhẹ, nhưng không có tác dụng đáng kể về mặt lâm sàng trong việc giảm nồng độ acid uric huyết thanh. Febuxostat gắn kết cao với protein huyết tương và có thể tích phân bố là 50 L. Nó được chuyển hóa rộng rãi bằng quá trình oxy hóa bởi các enzym CYP 1A2, 2C8 và 2C9 và liên hợp với các enzym không phải CYP thông qua UGT 1A1, 1A3, 1A9 và 2B7. Sự đóng góp tương đối của từng con đường trao đổi chất không được biết đến. Quá trình oxy hóa chuỗi bên isobutyl dẫn đến sự hình thành bốn chất chuyển hóa hydroxy có hoạt tính dược lý, tất cả đều xảy ra trong huyết tương ở nồng độ thấp hơn rõ rệt so với febuxostat. Febuxostat có t1/2 từ 5-8 giờ và được thải trừ qua cả con đường gan và thận. Suy thận hoặc suy gan nhẹ đến trung bình không ảnh hưởng đến động học đào thải của nó một cách liên quan

sử dụng điều trị. Febuxostat (uloric; adneuric [europe]) được chấp thuận cho bệnh nhân tăng axit uric với các cơn gút, nhưng không được khuyến cáo để điều trị chứng tăng axit uric máu không có triệu chứng. Nó có sẵn ở dạng viên uống 40 và 80 mg. Ba thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng so sánh febuxostat với allopurinol cho thấy febuxostat 40 mg/ngày hạ axit uric huyết thanh xuống mức tương tự như allopurinol 300 mg/ngày. Nhiều bệnh nhân đạt nồng độ mục tiêu 6. 0 mg/dL (360 ¨mol/L) khi dùng febuxostat 80 mg/ngày so với khi dùng allopurinol 300 mg/ngày (Becker et al. , 2005a; . , 2005b; . , 2008). Do đó, nên bắt đầu điều trị với liều 40 mg/ngày và tăng liều nếu không đạt được nồng độ acid uric huyết thanh mục tiêu trong vòng 2 tuần.

Các sự kiện bất lợi phổ biến. Các phản ứng bất lợi phổ biến nhất trong các nghiên cứu lâm sàng là chức năng gan bất thường, buồn nôn, đau khớp và phát ban. Nên theo dõi chức năng gan định kỳ. Sự gia tăng các đợt bùng phát bệnh gút thường được quan sát thấy sau khi bắt đầu điều trị, do giảm nồng độ axit uric huyết thanh dẫn đến huy động urat từ các mô lắng đọng. Điều trị dự phòng đồng thời với NSAID hoặc colchicine thường được yêu cầu. Cũng có tỷ lệ nhồi máu cơ tim và đột quỵ cao hơn ở bệnh nhân dùng febuxostat so với bệnh nhân dùng allopurinol. Hiện tại vẫn chưa biết liệu có mối quan hệ nhân quả giữa các biến cố tim mạch và liệu pháp điều trị bằng febuxostat hay liệu đây có phải là do ngẫu nhiên hay không. FDA đã áp đặt một điều kiện để phê duyệt là một nghiên cứu tiền cứu được thiết kế để đánh giá tính an toàn tim mạch của thuốc phải được thực hiện. Trong khi đó bệnh nhân cần được theo dõi các biến chứng tim mạch

Tương tác thuốc. Nồng độ trong huyết tương của thuốc được chuyển hóa bởi xanthine oxidase (e. g. , theophylline, mercaptopurine, azathioprine) có thể tăng lên—có thể đến mức gây độc—khi dùng đồng thời với febuxostat, mặc dù các nghiên cứu về tương tác thuốc với các thuốc này chưa được thực hiện. Do đó, febuxostat chống chỉ định ở những bệnh nhân dùng azathioprine, mercaptopurine hoặc theophylline. Dựa trên các nghiên cứu in vitro, có thể xảy ra tương tác giữa febuxostat và chất ức chế CYP, nhưng các nghiên cứu về tương tác chưa được thực hiện ở người

+++

Rasburicase

++

Rasburicase (ELITEK) là một oxidase urate tái tổ hợp, xúc tác quá trình oxy hóa enzyme của axit uric thành chất chuyển hóa hòa tan và không hoạt động allantoin. Nó đã được chứng minh là làm giảm nồng độ urat hiệu quả hơn allopurinol (Bosly et al. , 2003). Nó được chỉ định để kiểm soát ban đầu nồng độ axit uric huyết tương tăng cao ở bệnh nhi mắc bệnh bạch cầu, ung thư hạch và khối u ác tính đang được điều trị bằng thuốc chống ung thư dự kiến ​​sẽ dẫn đến ly giải khối u và tăng axit uric máu đáng kể

+

Được sản xuất bởi chủng Saccharomyces cerevisiae biến đổi gen, hiệu quả điều trị có thể bị cản trở do sản xuất kháng thể chống lại thuốc. Tan máu ở bệnh nhân thiếu glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD), methemoglobin huyết, suy thận cấp và sốc phản vệ có liên quan đến việc sử dụng rasburicase. Các phản ứng bất lợi thường gặp khác bao gồm nôn mửa, sốt, buồn nôn, nhức đầu, đau bụng, táo bón, tiêu chảy và viêm niêm mạc. Rasburicase gây ra sự phân hủy enzym của axit uric trong các mẫu máu và cần phải xử lý đặc biệt để ngăn chặn giá trị axit uric huyết tương thấp giả ở những bệnh nhân dùng thuốc. Liều khuyến cáo của rasburicase là 0. 15 mg/kg hoặc 0. 2 mg/kg dưới dạng liều duy nhất hàng ngày trong 5 ngày, với hóa trị liệu bắt đầu 4-24 giờ sau khi truyền liều rasburicase đầu tiên

+++

Đại lý niệu

++

Thuốc uricosuric làm tăng tốc độ bài tiết axit uric. Ở người, urat được thận lọc, bài tiết và tái hấp thu. Tái hấp thu chiếm ưu thế, sao cho lượng bài tiết ròng thường là ∼10% lượng được lọc. Tái hấp thu được trung gian bởi một thành viên gia đình vận chuyển anion hữu cơ, URAT-1, có thể bị ức chế. Một số chất vận chuyển axit hữu cơ khác, cũng có thể tham gia trao đổi urat ở màng đáy của tế bào biểu mô ống lượn gần (Terkeltaub et al. , 2006)

+

URAT-1 trao đổi urat cho một anion hữu cơ như lactate hoặc nicotinate hoặc kém hiệu quả hơn cho một anion vô cơ như clorua. Chất chuyển hóa monocarboxylate của thuốc chống lao pyrazinamid, một anion hữu cơ, là chất kích thích mạnh tái hấp thu urat. Các thuốc tăng acid uric như probenecid, sulfinpyrazone, benzbromarone và losartan cạnh tranh với urat để giành vị trí chất vận chuyển, do đó ức chế tái hấp thu của nó thông qua hệ thống trao đổi anion urat. Tuy nhiên, vận chuyển là hai chiều và tùy thuộc vào liều lượng, một số loại thuốc, bao gồm cả salicylat, có thể làm giảm hoặc tăng bài tiết axit uric. Giảm bài tiết thường xảy ra ở liều lượng thấp, trong khi tăng bài tiết được quan sát thấy ở liều lượng cao hơn. Không phải tất cả các thuốc đều có hiện tượng này, và một loại thuốc uricosuric có thể bổ sung hoặc ức chế hoạt động của thuốc khác.

Hai cơ chế làm giảm bài tiết urat qua nước tiểu do thuốc đã được phát triển; . Giả định đầu tiên là sự vận động bài tiết nhỏ của urat bị ức chế bởi nồng độ rất thấp của thuốc. Nồng độ cao hơn có thể ức chế tái hấp thu urat theo cách thông thường. Đề xuất thứ hai gợi ý rằng thuốc anion giữ urat được tiếp cận với dịch nội bào bằng một cơ chế độc lập và thúc đẩy tái hấp thu urat qua biên giới bàn chải bằng trao đổi anion

Ngoài ra còn có hai cơ chế mà một loại thuốc có thể vô hiệu hóa tác dụng uricosuric của một loại thuốc khác. Thứ nhất, thuốc có thể ức chế bài tiết chất uricosuric, do đó không cho chất này tiếp cận vị trí tác dụng của nó, khía cạnh lòng bàn tay. Thứ hai, sự ức chế bài tiết urat của một thuốc có thể đối trọng với sự ức chế tái hấp thu urat của thuốc kia

Nhiều hợp chất có hoạt tính uricosuric ngẫu nhiên bằng cách hoạt động như các anion có thể trao đổi, nhưng chỉ có probenecid được kê đơn thường quy cho mục đích này. Sulfinpyrazone đã bị rút khỏi Hoa Kỳ. S. thị trường (xem ấn bản trước của cuốn sách này để biết dược lý của sulfinpyrazone). Benzbromarone là một tác nhân uricosuric thay thế có sẵn trong E. U. Ngược lại, một số loại thuốc và chất độc gây ứ đọng urat; . , 2004). Thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II, losartan, có tác dụng tăng acid uric vừa phải và có thể là một lựa chọn cho những người không dung nạp với probenecid và bị tăng huyết áp

++

Probenecid. Probenecid là dẫn xuất của acid benzoic tan trong lipid cao (pKa 3. 4)

++

+

Cơ chế hoạt động

Ức chế vận chuyển axit hữu cơ. Các hoạt động của probenecid chủ yếu giới hạn ở việc ức chế vận chuyển axit hữu cơ qua hàng rào biểu mô. Khi sự bài tiết ở ống thận của một chất bị ức chế, nồng độ cuối cùng của nó trong nước tiểu được xác định bởi mức độ lọc, do đó là chức năng liên kết với protein huyết tương và bởi mức độ tái hấp thu. Tầm quan trọng của từng yếu tố này rất khác nhau với các hợp chất khác nhau. Thông thường, kết quả cuối cùng là giảm bài tiết hợp chất ở ống thận, dẫn đến giảm nồng độ trong nước tiểu và tăng nồng độ trong huyết tương. Probenecid ức chế tái hấp thu axit uric bởi các chất vận chuyển anion hữu cơ, chủ yếu là URAT-1. Axit uric là hợp chất nội sinh quan trọng duy nhất được biết là tăng bài tiết bởi probenecid. Tác dụng uricosuric của probenecid bị giảm sút khi dùng đồng thời với salicylat

Ức chế vận chuyển các chất khác. Probenecid ức chế sự bài tiết ở ống thận của một số loại thuốc, chẳng hạn như methotrexate và chất chuyển hóa có hoạt tính của clofibrate. Nó ức chế bài tiết qua thận các chất chuyển hóa glucuronide không hoạt động của NSAID như naproxen, ketoprofen và indomethacin, và do đó có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của chúng

Ức chế vận chuyển monoamine đến CSF. Probenecid ức chế vận chuyển axit 5-hydroxyindoleacetic (5-HIAA) và các chất chuyển hóa có tính axit khác của monoamines não từ CSF đến huyết tương. Việc vận chuyển các loại thuốc như penicillin G cũng có thể bị ảnh hưởng

Ức chế bài tiết mật. Probenecid ức chế sự bài tiết mật của một số hợp chất, bao gồm các tác nhân chẩn đoán indocyanine green và bromosulfophthalein (BSP). Nó cũng làm giảm bài tiết rifampin trong mật, dẫn đến nồng độ trong huyết tương cao hơn

Absorption, Distribution, and Elimination. Probenecid is absorbed completely after oral administration. Peak concentrations in plasma are reached in 2-4 hours. The t1/2 of the drug in plasma is dose dependent and varies from <5 hours to >8 hours over the therapeutic range. Between 85% and 95% of the drug is bound to plasma albumin. The 5-15% of unbound drug is cleared by glomerular filtration. The majority of the drug is secreted actively by the proximal tubule. The high lipid solubility of the undissociated form results in virtually complete absorption by backdiffusion unless the urine is markedly alkaline. A small amount of probenecid glucuronide appears in the urine. It also is hydroxylated to metabolites that retain their carboxyl function and have uricosuric activity.

Công Dụng Trị Liệu (Gout). Probenecid [probalan, benuryl (u. k. )] được bán trên thị trường để uống. Liều khởi đầu là 250 mg hai lần mỗi ngày, tăng dần trong 1-2 tuần tới 500-1000 mg hai lần mỗi ngày. Probenecid làm tăng nồng độ urat trong nước tiểu. Do đó, lượng nước uống tự do nên được duy trì trong suốt quá trình điều trị để giảm thiểu nguy cơ sỏi thận. Probenecid không nên được sử dụng ở bệnh nhân gút có sỏi thận hoặc sản xuất quá nhiều axit uric. Colchicine hoặc NSAID đồng thời được chỉ định sớm trong quá trình điều trị để tránh làm bùng phát cơn gút cấp, có thể xảy ra ở ≤20% bệnh nhân gút được điều trị bằng probenecid đơn độc.

Kết hợp với Penicillin. Probenecid được phát triển với mục đích làm chậm bài tiết penicillin. Liều cao hơn của probenecid được sử dụng như một chất bổ trợ để kéo dài nồng độ penicillin. Phương pháp định lượng này thường chỉ áp dụng cho những người đang điều trị bệnh lậu hoặc giang mai thần kinh hoặc những trường hợp có thể gặp phải vấn đề kháng penicillin (xem Chương 53)

Tác dụng phụ thường gặp. Probenecid được dung nạp tốt. Khoảng 2% bệnh nhân bị kích ứng đường tiêu hóa nhẹ. Nguy cơ tăng lên ở liều cao hơn và nên thận trọng khi sử dụng ở những người có tiền sử loét dạ dày tá tràng. Nó không hiệu quả ở những bệnh nhân suy thận và nên tránh ở những người có độ thanh thải creatinine <50 mL/phút. Phản ứng quá mẫn thường nhẹ và xảy ra ở 2-4% bệnh nhân. Quá mẫn nghiêm trọng là cực kỳ hiếm. Sự xuất hiện phát ban trong khi sử dụng đồng thời probenecid và penicillin G khiến bác sĩ gặp khó khăn trong chẩn đoán. Quá liều đáng kể với probenecid dẫn đến kích thích thần kinh trung ương, co giật và tử vong do suy hô hấp

Benzbromarone

Benzbromarone là một tác nhân uricosuric mạnh được sử dụng ở Châu Âu. Nó đã bị rút khỏi thị trường châu Âu vào năm 2003, nhưng đã được đăng ký lại với những hạn chế ở một số quốc gia vào năm 2004. Nhiễm độc gan đã được báo cáo kết hợp với việc sử dụng nó. Thuốc được hấp thu dễ dàng sau khi uống và nồng độ đỉnh trong máu đạt được sau ∼4 giờ. Nó được chuyển hóa thành dẫn xuất monobromine và dehalogenated, cả hai đều có hoạt tính uricosuric, và được bài tiết chủ yếu qua mật. Tác dụng uricosuric bị giảm bởi aspirin hoặc sulfinpyrazone. Không có trường hợp giữ urat nghịch lý nào được ghi nhận. Nó là một chất ức chế mạnh và có hồi phục của chất trao đổi urat-anion trong ống lượn gần. Là dạng bột micronized, nó có hiệu quả với một liều duy nhất hàng ngày là 40-80 mg. Nó có hiệu quả ở những bệnh nhân suy thận và có thể được kê đơn cho những bệnh nhân bị dị ứng hoặc kháng với các loại thuốc khác được sử dụng để điều trị bệnh gút. Các chế phẩm kết hợp allopurinol và benzbromarone có hiệu quả hơn so với chỉ dùng riêng từng loại thuốc trong việc làm giảm nồng độ axit uric huyết thanh, mặc dù thực tế là benzbromarone làm giảm nồng độ oxypurinol trong huyết tương, chất chuyển hóa có hoạt tính của allopurinol.

+

TÓM TẮT LÂM SÀNG. ĐIỀU TRỊ BỆNH GOUT

Tải xuống phần PDF

Nghe

+++

++

Bệnh gút là một phản ứng viêm do sự kết tủa của các tinh thể urat monosodium trong các mô. Mặc dù các khớp xa thường bị ảnh hưởng, nhưng sự lắng đọng tinh thể chủ yếu có thể xảy ra ở bất kỳ mô nào và biểu hiện dưới dạng bệnh gút có hạt hoặc bệnh thận urat nếu tinh thể khu trú trong tủy thận.

++

Điều trị bệnh gút cấp tính. Viêm khớp gút cấp tính tự khỏi trong vòng vài ngày đến vài tuần. Liệu pháp chống viêm bằng NSAID, colchicine và glucocorticoid nội khớp hoặc toàn thân làm giảm các triệu chứng nhanh hơn. Chất đối kháng IL-1β, anakinra, đang được điều tra về dấu hiệu này

++

Một số NSAID được báo cáo là có hiệu quả trong điều trị bệnh gút cấp tính, đặc biệt nếu điều trị được bắt đầu trong vòng 24 giờ kể từ khi khởi phát triệu chứng. Khi có hiệu quả, NSAID nên được dùng với liều tương đối cao trong 3-4 ngày và sau đó giảm dần trong tổng số 7-10 ngày. Indomethacin, naproxen, sulindac, celecoxib và etoricoxib đều được chứng minh là làm giảm các triệu chứng viêm, mặc dù ba loại đầu tiên là NSAID duy nhất được FDA chấp thuận để điều trị bệnh gút. Aspirin không được sử dụng vì nó có thể ức chế bài tiết urat ở liều thấp và thông qua các tác động bài tiết nước tiểu của nó, có thể làm tăng nguy cơ tạo sỏi thận ở liều cao hơn. Ngoài ra, aspirin có thể ức chế hoạt động của các chất uricosuric. Tương tự như vậy, apazone không nên được sử dụng trong bệnh gút cấp tính vì lo ngại rằng tác dụng tăng bài tiết nước tiểu của nó có thể thúc đẩy bệnh sỏi thận.

++

Glucocorticoids giúp giảm đau nhanh chóng trong vòng vài giờ sau khi điều trị. Điều trị toàn thân được bắt đầu với liều cao sau đó giảm dần nhanh chóng (e. g. , prednisone 30-60 mg/ngày trong 3 ngày, sau đó giảm dần trong 10-14 ngày), tùy thuộc vào kích thước và số lượng khớp bị ảnh hưởng. Glucocorticoid nội khớp rất hữu ích nếu chỉ có một vài khớp bị tổn thương và viêm khớp nhiễm trùng đã được loại trừ. Thông tin thêm về các tác nhân này có sẵn trong Chương 42

++

Colchicine được cho là làm giảm viêm nhanh chóng thông qua nhiều cơ chế, bao gồm ức chế hóa hướng động bạch cầu trung tính và kích hoạt. Các triệu chứng thường hết trong vòng 2-3 ngày, nhưng các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa thường xuyên xảy ra và độc tính có thể bao gồm suy tủy xương. Chỉ số điều trị của colchicine là hẹp, đặc biệt là ở người cao tuổi

++

Ngăn chặn các cuộc tấn công lặp lại. Các cuộc tấn công tái phát của bệnh gút có thể được ngăn ngừa bằng cách sử dụng NSAID hoặc colchicine (e. g. , 0. 6 mg mỗi ngày hoặc cách ngày). Các thuốc này được sử dụng sớm trong quá trình điều trị uricosuric khi huy động urat có liên quan đến sự gia tăng tạm thời nguy cơ viêm khớp gút cấp tính

++

Liệu pháp hạ axit uric máu. Tăng axit uric máu đơn độc không nhất thiết là chỉ định điều trị, vì không phải tất cả những bệnh nhân này đều mắc bệnh gút. Nồng độ axit uric tăng cao liên tục, phức tạp do viêm khớp gút tái phát, bệnh thận hoặc hạt tophi dưới da, có thể được hạ xuống bằng allopurinol hoặc febuxostat, những chất ức chế sự hình thành urat hoặc bằng các thuốc tăng uricosuric. Một số bác sĩ khuyên nên đo nồng độ urat trong nước tiểu 24 giờ ở những bệnh nhân đang ăn kiêng ít purine để phân biệt những người bài tiết kém với những người sản xuất quá mức. Tuy nhiên, các liệu pháp phù hợp và theo kinh nghiệm có kết quả tương tự (Terkeltaub, 2003)

++

Probenecid và các thuốc tăng uricosuric khác làm tăng tốc độ bài tiết axit uric bằng cách ức chế tái hấp thu ở ống thận. Chúng cạnh tranh với axit uric để giành lấy các chất vận chuyển axit hữu cơ, chủ yếu là URAT-1, chất trung gian trao đổi urat ở ống lượn gần. Một số loại thuốc, đặc biệt là thuốc lợi tiểu thiazide (xem Chương 25) và thuốc ức chế miễn dịch (đặc biệt là cyclosporine) có thể làm giảm bài tiết urat và do đó làm tăng nguy cơ bị bệnh gút tấn công. Probenecid thường được dung nạp tốt nhưng gây kích ứng đường tiêu hóa nhẹ ở một số bệnh nhân. Các thuốc tăng uric niệu khác, sulfinpyrazone và benzbromarone, không có sẵn ở Hoa Kỳ. S

++

Rasburicase làm giảm nồng độ urat bằng cách oxy hóa enzym axit uric thành chất chuyển hóa hòa tan và không hoạt động allantoin. Nó được phê duyệt để quản lý chứng tăng axit uric máu ở trẻ em thứ phát do khối u ác tính. Việc sử dụng thường xuyên cho chứng tăng axit uric máu ở người lớn sẽ bị hạn chế do nguy cơ phát triển kháng thể đối với uricase, điều này có thể dẫn đến quá mẫn cảm. Một dạng uricase pegylated đang được phát triển

Thuốc nào vừa giảm đau vừa hạ sốt?

thuốc hạ sốt và thuốc giảm đau đưa ra ví dụ là gì?