Tại sao người mắc bệnh sốt rét lại sốt theo chu kì sinh 7

Trong hồng cầu kí sinh trùng sốt rét chiếm chất dinh dưỡng bằng cách: thẩm thấu, ẩm bào hoặc thực bào bởi chân giả. Các chất cần thiết cho kí sinh trùng sốt rét và quá trình chuyển hoá các chất gồm:

Chuyển hoá cacbonhydrat:

Glucose rất cần cho sự sống và phát triển của kí sinh trùng sốt rét, chúng không có hoặc ít có khả năng dự trữ cacbonhydrat. 

Những nghiên cứu in vitro cho thấy: kí sinh trùng sốt rét sống lâu trong ống nghiệm nếu có nồng độ glucose 0,5%. Môi trường có 1 ml máu và 5 mg glucose, ở nhiệt độ 38 - 400C, kí sinh trùng sốt rét sống được từ 1 đến 3 ngày và phát triển đầy đủ các thể trong hồng cầu, [Rieckman, 1968].

Kí sinh trùng sốt rét chuyển hoá glucose chủ yếu thành axit lactic, trong quá trình chuyển hoá kí sinh trùng sốt rét sử dụng các men: hexokinaza, lactatdehydrogenaza, glycosephosphatisomeraza.

Chuyển hoá lipit:

Trong hồng cầu kí sinh trùng sốt rét không có khả năng tổng hợp axit béo, nhưng có thể tạo ra glycerides và phosphoglycerides từ axit béo, nitrogenous base và alcol của vật chủ. 

Nhiều loại lipit, đặc biệt là cholesterol, sphingomyelin, lysolecithin, axit béo của huyết tương và hồng cầu trao đổi với nhau. Kí sinh trùng sốt rét chiếm những lipit đó ngay ở màng hồng cầu trong quá trình trao đổi. 

Kí sinh trùng sốt rét hợp nhất hai axit béo oleic và cisvaccenic một cách tối ưu [tỉ lệ 18:1], nồng độ hai axit béo này tăng lên ở màng hồng cầu nhiễm kí sinh trùng sốt rét và ở huyết tương. Chính hai axit béo này đã làm thay đổi tính thấm của màng hồng cầu, nên màng hồng cầu dễ bị vỡ.

Chuyển hoá protit:

Khả năng tự tổng hợp các axit amin của kí sinh trùng sốt rét rất hạn chế. Kí sinh trùng sốt rét chỉ tạo ra được các axit aspartic, glutamic, alanin.

Nguồn axit amin tự do trong huyết tương không đủ cung cấp cho kí sinh trùng, vì vậy kí sinh trùng sốt rét phân hủy hemoglobin [Hb] để lấy các axit amin. Kí sinh trùng sốt rét có men proteolytic để phân hủy hemoglobin, giải phóng ra các axit amin và các hạt sắc tố haemozoin [có màu sẫm]. 

Khi hồng cầu bị phá vỡ, những hạt sắc tố giải phóng ra máu, tới đọng ở các mô và phủ tạng, đồng thời ra máu ngoại vi đọng dưới lớp da và niêm mạc bệnh nhân sốt rét làm cho da và niêm mạc bị sạm đen. 

Kí sinh trùng sốt rét cần các axit amin: leusin, isoleusin, methionin, cystin, tyrosin, arginin, glutamic, histidin, lysin, valin…

Chuyển hoá axit nhân:

Kí sinh trùng sốt rét tổng hợp AND chủ yếu ở giai đoạn từ thể trophozoit non đến thể trophozoit già, thứ yếu trong giai đoạn phân chia. 

Kí sinh trùng sốt rét tổng hợp purin nucleotit theo con đường chuyển tiếp chủ yếu từ hypoxathin, adenin hoặc adenosin ở hồng cầu. Kí sinh trùng sốt rét chiếm axit para-aminobenzoic [PABA] để tạo ra purin và pyrimidin rồi axit nhân. Quá trình chuyển hoá này rất phức tạp, có thể tóm tắt như sau:

Để chuyển hoá các chất kí sinh trùng sốt rét có các men: dihydropteroat synthetase chuyển hoá PABA thành DHFA [dihydrofolic axit]. Men dihydrofolat reductase chuyển hoá DHFA thành THFA [tetrahydrofolic axit]. Đây là khâu quan trọng nhất trong chuyển hoá folat, biến đổi vòng pteridin thành tetrahydro. 

Dựa trên những hiểu biết này người ta đã tổng hợp các thuốc ức chế chuyển hoá folat của kí sinh trùng sốt rét như: Sunfon, sulfonamid ức chế men: dihydropteroat synthetase. Proguanil, pyrimethamin và trimethoprin ức chế men dihydrofolat reductase.

Chuyển hoá vitamin, chất khoáng và các chất khác:

Kí sinh trùng sốt rét phát triển cần đến một số loại vitamin: vitamin C, B2, làm tăng sự khử glutathion trong hồng cầu. Pantothenat [là một loại vitamin] làm tăng thời gian sống và phát triển của trophozoite và gametocyte. Ở những hồng cầu có kí sinh trùng sốt rét kí sinh, nồng độ kali, calci, phospho và natri cao hơn so với hồng cầu bình thường.

Ngoài ra kí sinh trùng sốt rét còn cần một số chất khác: pyruvat, malat, coenzym A, insulin…

Hô hấp của kí sinh trùng sốt rét:

Kí sinh ở hồng cầu kí sinh trùng sốt rét sử dụng một lượng lớn oxy. Nghiên cứu trên kí sinh trùng sốt rét của khỉ P.knowlesi, thấy hồng cầu có kí sinh trùng sốt rét tiêu thụ oxy nhiều gấp 70 lần hồng cầu bình thường. Kí sinh trùng sốt rét hô hấp chủ yếu bằng sử dụng glucose và oxy - hemoglobin. Vì vậy sự tiêu thụ oxy của kí sinh trùng xảy ra ở những vị trí có nhiều glucose, lactat, glycerol và axit amin. Khả năng sử dụng oxy của kí sinh trùng sốt rét bị ức chế bởi carbonmonoxit, xyanit và một số thuốc chống sốt rét.

Hạn định đời sống của kí sinh trùng sốt rét:

Đời sống của kí sinh trùng sốt rét trong cơ thể vật chủ có hạn định. Dù không điều trị, những thể vô tính của kí sinh trùng trong hồng cầu, sau một thời gian sẽ chết. Pavlovskii E.I, [1950] thấy 96,7% bệnh nhân sốt rét do P.falciparum không được điều trị cũng tự hết kí sinh trùng sốt rét trong 6 tháng. Manson - Bahr [1934] cho rằng: P.falciparum  tồn tại ở người không quá 9 tháng. 

Kết quả nghiên cứu của nhiều tác giả cho thấy: kí sinh trùng sốt rét P.falciparum không tồn tại quá 1 năm ở 90 - 98,2% bệnh nhân sốt rét, nhưng có trường hợp tái phát sau 18 - 20 tháng. Như vậy hạn định đời sống của P.falciparum  có thể từ 6 - 20 tháng. 

P.vivax  tồn tại trong cơ thể người từ 1,5 - 2 năm, đôi khi 3 năm hoặc hơn. 

P.ovale tồn tại trong cơ thể người 2 - 3 năm, có trường hợp tới 4 năm 4 tháng.  P.malariae có đời sống dài nhất, từ 4 - 5 năm, có trường hợp 10 - 52 năm.

Quan hệ giữa kí sinh trùng sốt rét với hồng cầu:

Kí sinh ở hồng cầu kí sinh trùng sốt rét làm thay đổi tính thấm của màng hồng cầu do nhiều nguyên nhân: làm biến dạng, thay đổi bề mặt hồng cầu. Chức năng chuyển hoá của hồng cầu rối loạn do hemoglobin bị phá hủy, do các độc tố của kí sinh trùng sốt rét tạo ra và đáp ứng miễn dịch của vật chủ tác động lên hồng cầu. 

Hồng cầu khi bị kí sinh cũng đòi hỏi có những chuyển hoá mới: kết quả chuyển hoá glucose của kí sinh trùng đã làm cho nồng độ axit lactic trong hồng cầu tăng lên, hồng cầu phải tăng cường chuyển hoá để điều chỉnh pH.

Những hồng cầu nhiễm P.vivax và P.ovale bị biến dạng, kích thước to lên có thể gấp 1,5 - 4 lần hồng cầu bình thường. Đối với P.vivax, trên tiêu bản nhuộm Giemsa, hồng cầu nhạt màu, xuất hiện nhiều hạt màu đỏ tím [hạt Schuffner].

Những hồng cầu nhiễm P.falciparum và P.malariae, quan sát trên kính hiển vi thường, hình dạng không thay đổi. Hồng cầu nhiễm P.falciparum thẫm màu, có thể thấy những hạt lốm đốm màu tím [hạt Maurer]. Hồng cầu nhiễm P.malariae có những hạt nhỏ, mịn [hạt Zieman].

Bằng kính hiển vi điện tử, thấy trên màng hồng cầu nhiễm P.falciparum xuất hiện những nụ lồi hay bướu [knobs]. Chỉ sau 24 giờ phát triển của kí sinh trùng sốt rét những knobs này đã phủ đầy bề mặt hồng cầu. Knobs được tạo thành từ một chất albumin chứa dày đặc electron do chính kí sinh trùng sốt rét tạo ra. Những knobs này cùng với ái lực kháng nguyên [affinity antigenique] làm cho hồng cầu dính chặt vào nội mạc mao mạch, bám vào thực bào và bản thân các hồng cầu dính chặt vào nhau tạo thành những thể kết tụ [Miller, 1971; Alred D.R và Sherman J.M., 1983]. Đây là một trong những nguyên nhân làm tắc nghẽn các mao mạch nội tạng dẫn đến rối loạn vi tuần hoàn cục bộ các cơ quan, tổ chức.

Thích nghi và biến dị của kí sinh trùng sốt rét:

Trong những điều kiện bất lợi, để tồn tại kí sinh trùng sốt rét có thể biến dị tức là thay đổi cấu trúc gen, hoặc thay đổi các đặc tính lí, hoá, chuyển hoá… Biểu hiện của đặc tính này là sự kháng thuốc của kí sinh trùng sốt rét. P.falciparum đã kháng với chloroquin và nhiều thuốc khác.

Sinh thái của kí sinh trùng sốt rét.

Kí sinh trùng sốt rét muốn sống và phát triển trong cơ thể người phải thích nghi với điều kiện môi trường sinh học của người bị chi phối bởi khả năng đáp ứng miễn dịch:

Miễn dịch tự nhiên đặc hiệu cho từng loài kí sinh trùng sốt rét.

Miễn dịch không đặc hiệu.

Miễn dịch đặc hiệu.

Kí sinh trùng sốt rét muốn phát triển trong cơ thể muỗi cần có những điều kiện sau:

Muỗi truyền bệnh thuộc chi Anopheles.

Muỗi phải sống đủ lâu để oocyste của kí sinh trùng sốt rét có thời gian phát triển thành sporozoite.

Phải có nhiệt độ ngoài trời thích hợp với từng loại kí sinh trùng sốt rét:

P.falciparum, P.malariae cần nhiệt độ tối thiểu lớn hơn 160C, P.vivax cần nhiệt độ tối thiểu lớn hơn 14,50C.

Người ta đã lập được công thức tính thời gian hoàn thành giai đoạn phát triển hữu giới của từng loại kí sinh trùng sốt rét trong cơ thể muỗi:

Trong đó: 

S.f, S.v, S.m: thời gian hoàn thành giai đoạn hữu giới của P.falciparum, P.vivax,

P.malariae [đơn vị là ngày - đêm]. 

1110C, 1050C, 1440C: tổng nhiệt độ cần thiết cho mỗi loại kí sinh trùng sốt rét hoàn thành giai đoạn phát triển.

160C; 14,50C; 16,40C: nhiệt độ tối thiểu nơi muỗi đậu để kí sinh trùng sốt rét có thể phát triển được.

Bảng tính thời gian hoàn thành giai đoạn phát triển của kí sinh trùng sốt rét trong cơ thể muỗi ở những điều kiện nhiệt độ khác nhau [Nikolaev B.P].

Vòng đời của kí sinh trùng sốt rét.

Vòng đời của kí sinh trùng sốt rét phát triển rất phức tạp với sự thay đổi vật chủ: giai đoạn sinh sản vô giới trong cơ thể người và giai đoạn sinh sản hữu giới trong cơ thể muỗi

Giai đoạn sinh sản vô giới trong cơ thể người:

Giai đoạn sinh sản vô giới của kí sinh trùng sốt rét trong cơ thể người diễn ra hai giai đoạn kế tiếp nhau:

Giai đoạn phân chia trong tế bào gan:

Khi muỗi Anopheles đốt người, hút máu, đồng thời đưa sporozoite [thoa trùng] vào máu người. Sporozoite lưu chuyển trong máu ngoại vi từ 30 - 60 phút, rồi xâm nhập vào tế bào gan. Trong tế bào gan sporozoite cuộn tròn lại, bào tương và nhân lớn lên rồi sinh sản theo hình thức phân liệt. Bắt đầu từ một sporozoite đã tạo ra một số lượng lớn kí sinh trùng non [merozoite] khác nhau:

Từ 1 thoa trùng của P.falciparum  sẽ tạo ra khoảng 40.000 merozoite.

Từ 1 thoa trùng của P.vivax sẽ tạo ra khoảng 10.000 merozoite.

Từ 1 thoa trùng của P.ovale sẽ tạo ra khoảng 15.000 merozoite.

Từ 1 thoa trùng của P.malariae sẽ tạo ra khoảng 2.000 merozoite. 

Thời gian phân chia kí sinh trùng sốt rét trong gan được gọi là thời gian phát triển ở tế bào gan, đối với P.falciparum : 5 - 6 ngày; P.vivax: 8 ngày; P.ovale: 9 - 10 ngày và P.malariae : 11 - 13 ngày. Quá trình sinh sản kí sinh trùng sốt rét trong gan là không có chu kì.  Sau khi phát triển ở tế bào gan, tất cả merozoite đều vào máu.

Nguyên nhân của những cơn sốt rét tái phát xa, được gọi là những cơn tái phát "thực sự" trong bệnh sốt rét do P.vivax  và P.ovale vì chúng có những chủng sporozoite khác nhau về cấu trúc của gen, đó là chủng sporozoite phát triển nhanh [Tachysporozoites]. Chủng này phát triển ngay sau khi xâm nhập vào tế bào gan nên có thời gian ủ bệnh ngắn. Chủng sporozoite phát triển chậm [Bradysporozoites]. Sau khi xâm nhập vào tế bào gan, chủng này không phát triển ngay hoặc phát triển rất chậm, sau nhiều tháng hoặc nhiều năm mới tạo ra được các merozoite ở tế bào gan, nên một số tác giả gọi thể này là thể ngủ [Hypnozoite]. Bradysporozoites không thuần nhất, mà gồm nhiều phenotyp  có những độ dài khác nhau của giai đoạn ngủ.

Người ta giả thiết P.falciparum cũng có những chủng sporozoite có cấu trúc gen khác nhau, nhưng thời kì tiềm tàng không dài, nên bệnh sốt rét do P.falciparum không có tái phát "thực sự".

Giai đoạn phân chia trong hồng cầu: 

Giai đoạn này tạo ra nhiều thể kí sinh trùng trong đó có thể mang giới tính. Các merozoite từ gan vào máu, sự xâm nhập của các merozoite vào hồng cầu chỉ xảy ra khi trên bề mặt hồng cầu có những thụ thể [receptor] tương ứng. Khi merozoite đã bám vào hồng cầu, màng hồng cầu biến dạng, merozoite tiến sâu vào hồng cầu và hình thành không bào. 

Quá trình phát triển hoàn thành một giai đoạn gồm có các thể sau:

Thể trophozoite  non [thể nhẫn], thể trophozoite  phát triển [thể amíp] và thể trophozoite  già. Thể schizonte non và thể schizonte  già.

Quá trình phân chia của kí sinh trùng sốt rét theo hình thức phân liệt, kết quả tạo ra các kí sinh trùng non [merozoite]. Số lượng của merozoite được tạo ra của các loại kí sinh trùng sốt rét ở hồng cầu sau mỗi chu kì như sau: P.falciparum :  8 - 32 merozoite  [trung bình 18 merozoite].

P.vivax : 8 - 22 merozoite [trung bình12 merozoite].

P.ovale : 6 - 12 merozoite [trung bình 8 merozoite].

P.malariae : 4 - 16 merozoite [trung bình 8 merozoitess].

Thời gian hoàn thành một chu kì hồng cầu của các loài kí sinh trùng: P.falciparum : 48 giờ. P.vivax : 48 giờ. P.ovale : 48 giờ và P. malariae : 72 giờ. Sau khi kết thúc một giai đoạn phát triển, các merozoite phá vỡ hồng cầu vào máu. Một số merozoite bị thực bào hoặc bị chết, số còn lại tiếp tục xâm nhập vào các hồng cầu khác. 

Sau hai, ba lần lặp lại giai đoạn phát triển, một số merozoite xâm nhập vào hồng cầu phát triển thành thể sinh sản gọi là giao bào [gametocyte], gồm có giao bào đực [microgametocyte] và giao bào cái [macrogametocyte]. 

Những kí sinh trùng sốt rét P.vivax, P.ovale và P.malariae, giai đoạn hồng cầu diễn ra ở máu ngoại vi. Vì vậy khi xét nghiệm máu ngoại vi thường thấy giao bào ngay từ những cơn sốt đầu tiên của bệnh và có thể thấy được tất cả các thể của kí sinh trùng sốt rét.

Giai đoạn hồng cầu của P.falciparum thường xảy ra trong các mao mạch nội tạng, nên giao bào xuất hiện muộn ở máu ngoại vi, thường sau 8 - 10 ngày kể từ cơn sốt đầu tiên. Khi xét nghiệm máu ngoại vi thường chỉ thấy thể nhẫn và thể giao bào, còn các thể khác có thể gặp trong trường hợp bệnh nặng [sốt rét nặng và sốt rét ác tính]. 

Giao bào chỉ tiếp tục phát triển khi vào cơ thể muỗi thích hợp. Ở cơ thể người, giao bào P.vivax, P.ovale, P.malariae chỉ sống được vài giờ sau khi đã trưởng thành. Giao bào P.falciparum  có thể sống được 1,5 - 2 tháng.  

Hình 8.5: Vòng đời của kí sinh trùng sốt rét.

Chú thích: Các giai đoạn phát triển trong sơ đồ:

1.Muỗi hút máu và truyền thoa trùng [sporozoites] vào máu người.

2.Thoa trùng xâm nhập vào tế bào gan.

3.Thoa trùng phát triển trong tế bào gan thành các tiểu thể hoa cúc.

4.Tế bào gan vỡ giải phóng các tiểu thể hoa cúc [merozoites].

5.Merozoite xâm nhập vào hồng cầu.

6.Thể phân liệt [schizonet] gây vỡ hồng cầu và giải phóng các merozoites.

7.Merozoites xâm nhập vào hồng cầu và phát triển thành giao bào đực [microgametocyte] hoặc giao bào cái [macrogametocyte].

8.Muỗi hút máu người có cả giao bào vào dạ dày.

9.Giao bào đực và giao bào cái phát triển thành giao tử đực [microgamete] và giao tử cái [macrogamete], sau đó kết hợp với nhau tạo thành hợp tử [zygote].

10.Hợp tử phát triển thành trứng [ookinete].

11.Trứng phát triển thành nang trứng [oocyste].

12.Nang trứng vỡ giải phóng ra thoa trùng [sporozoites].  

Giai đoạn sinh sản hữu giới trong cơ thể muỗi:

Muỗi sốt rét [Anopheles] đốt bệnh nhân sốt rét hoặc người lành mang kí sinh trùng sốt rét. Nhiều thể của kí sinh trùng sốt rét có khả năng bị muỗi hút vào dạ dày, nhưng chỉ có thể giao bào phát triển được. 

Giao bào cái [macrogametocyte] thu gọn nhân và nguyên sinh chất biến thành giao tử cái [macrogamete]. 

Giao bào đực [microgametocyte] phân chia nhân thành 8 mảnh, nguyên sinh chất tiếp tục được phân chia, bám vào nhân thành roi, tạo thành 8 giao tử đực [microgamete]. 

Những giao tử đực bơi trong dạ dày muỗi tìm đến giao tử cái, chui vào giao tử cái, tạo thành trứng thụ tinh [zygote], từ  zygote biến thành ookinete có chiều dài 15 µm. Thể này chui qua thành dạ dày muỗi, cuộn tròn lại dưới lớp thanh mạc thành ngoài dạ dày, biến thành oocyste [nang trứng] đường kính: 6 - 8 µm. Oocyste phát triển, lớn lên, khoảng 40 - 60 µm. 

Số lượng oocyste có thể từ một tới hàng trăm. Oocyste phân chia nhiều lần, tạo ra một số lượng lớn sporozoite có dạng hình thoi, được gọi là thoa trùng. Số lượng có thể ≥ 1.000 thoa trùng. Thoa trùng có kích thước: 11 - 15 x 1 µm. 

Khi nang trứng chín, vỡ ra, giải phóng thoa trùng đi khắp cơ thể muỗi, nhưng đa số tập trung vào tuyến nước bọt [salivary gland]. Sporozoite  có thể tồn tại trong cơ thể muỗi từ 1,5 - 2 tháng. 

Nếu muỗi có chứa thoa trùng kí sinh trùng sốt rét đốt hút máu người lành sẽ truyền thoa trùng cho người. Khi đó quá trình phát triển của kí sinh trùng sốt rét lại bắt đầu một vòng đời mới.